Synthèse et évaluation des activités antimicrobiennes de nouveaux dérivés 3,20-bis (pollyaminostéroïdiens). Applications en thérapeutique humaine

摘要

Les dérivés aminostéroïdiens analogues de la squalamine ont été largement étudiés pour leur large spectre d activité sur les bactéries et les champignons multirésistants. Nous avons réalisé la synthèse de nouveaux dérivés aminostéroïdiens et présentant de nombreuses charges positives liées à la présence de groupements azotés, les 3,20-bis(polyaminostéroïdes) analogues de la squalamine. Une étude de la relation structure-activité a démontré l importance des charges positives induites par la présence d atomes d azote dans les chaines carbonées portées par le motif cholestane. Nous avons mis en évidence les mécanismes d action mis en oeuvre vis-à-vis des bactéries Gram positive et Gram négative. L étude des activités antifongiques démontre que la squalamine et le dérivé aminostéroïdien DAS-1 possèdent de bonnes activités sur diverses souches de levures impliquées dans de nombreuses fongémies, avec des CMIs variant de 1 à 16 μg/mL. Nous avons étudié les applications potentielles de ces dérivés et démontré que ces dérivés en formulation de pommades à 1% de squalamine et de dérivé 3.20-bis(polyaminostéroïdien) étaient capables de réduire efficacement la colonisation cutanée à S. aureus sur un modèle animal. Il a été démontré que ces dérivés bis(polyaminostéroïdiens) sont également très actifs vis-à-vis de bactérie et de champignons multirésistants isolés des patients mucoviscidosiques. Nous avons testé leur activité en tant qu agent désinfectant de matériel médical et plus particulièrement les nébuliseurs. La formation de cachets hydrosolubles à base de squalamine, nous a permis de développer un modèle de désinfection simple, rapide et peu onéreux des nébuliseurs contaminés.