Rôle du récepteur nucléaire d'activation et de prolifération des péroxysomes (PPAR-alpha) dans la modulation de l'inflammation et l'activation des cellules T

摘要

Notre étude a montré l implication de la déficience de PPARa dans la modulation de latranscription des gènes de l insuline et de l inflammation des adipocytes chez les sourisadultes C57BL/6J (WT) et PPARa-null. A jeun, les souris PPARa-null sont hypoglycémiquespar rapport aux animaux témoins WT. La concentration en insuline et l expression de sesARNm pancréatiques, par rapport aux animaux témoins, sont diminuées chez les sourisPPARa-null, suggérant que la suppression du gène de PPARa contribuait à la faibletranscription de ces gènes. De plus, la suppression du gène de PPARa aboutit à la diminutiondes facteurs de transcription des gènes de l insuline comme Pdx-1, Nkx6.1 et MafA. En outre,la capacité pancréatique fonctionnelle est aussi détériorée par la suppression du gène dePPARa puisque le pancréas des souris PPARa-null exprime de faibles taux de Glut2 et deglucokinase. Les souris PPARa-null expriment des taux élevés d adiponectine et de leptinecomparées aux souris témoins. Dans les tissus adipeux, les souris PPARa-null présentent uneaugmentation de l expression de CD14 et CD68 généralement exprimés par les macrophages.La suppression du gène de PPARa diminue, au niveau des adipocytes, l expression de MCP-1, TNFa, IL-1b, IL-6 et RANTES, alors que l expression de TLR-2 et de TLR-4 (récepteurspro-inflammatoires) était élevée dans les tissus adipeux. Ces résultats suggèrent qu encondition normale, la déficience en PPARa, chez les souris est impliquée dans la modulationde la transcription des gènes de l insuline et le statut inflammatoire du tissu adipeux.En outre, l'invalidation du gène de PPARa dans les cellules T a abouti àl'augmentation de T-bet et la diminution de GATA-3 tant aux niveaux de la protéine que del ARNm. Comme prévu, l acide Docosahexaénoïque (DHA) a exercé non seulement un effetinhibiteur sur la prolifération des cellules T, mais aussi a diminué la sécrétion d IFN-g etstimulé la sécrétion de l IL-4 dans les deux types cellulaires. Le DHA a aussi diminué T-bet etaugmenté GATA-3 tant au niveau de la transcription qu au niveau de la protéine. Quoique lescellules T des souris PPARa-null ont exprimé un plus fort niveau de phosphorylation de p38MAP kinase que les cellules T de WT, le DHA a diminué la phosphorylation des MAPkinases (p38 et ERK1/2) dans tous les deux les types cellulaires. Les inhibiteurspharmacologiques des MAP kinases ont aussi diminué T-bet et augmenté GATA-3 dans lescellules T. Ces résultats démontrent que le DHA, via son action sur les MAP kinases, modulel'expression des facteurs de transcription. Ces résultats expliquent aussi le mécanisme d'actionde cet acide gras sur la différenciation des cellules T dans la maladie et la santé