Les cellules Myéloïdes Dans le Microenvironnement Tumoral (Rôle de FasL)

摘要

La voie Fas-FasL est la voie majeure d apoptose dont le rôle est indispensable pour l homéostasie des cellules hématopoïétiques et la tolérance périphérique. Mon projet de thèse consiste à étudier le rôle de FasL dans la réponse anti tumorale, notamment le rôle de son expression sur les cellules myéloïdes, en l occurrence les macrophages et les cellules myéloïdes suppressives.Les souris Fasl KO sont caractérisées par une accumulation des différentes populations de cellules hématopoïétiques dans les organes lymphoïdes périphériques. Cependant, elles ne développent pas de tumeurs spontanées. De façon intéressante, nos résultats montrent que lors qu elles sont transplantées par les cellules tumorales, leur survie est significativement diminuée par rapport aux souris contrôles (Fasl fl/fl), ce qui suggère un rôle de FasL dans la réponse anti-tumorale. Une caractérisation fine de la répartition des cellules myéloïdes chez les souris Fasl KO porteuses de tumeur, montre une répartition différentielle des cellules Gr1+, par une accumulation des M-MDSC, dans la rate de ces souris. En plus, un enrichissement de l infiltrat tumoral par les macrophages TAM chez les souris Fasl KO a été observé. Ces macrophages, indépendamment de génotype exècrent une forte activité d arginase et iNOS et une inhibition de la prolifération des cellules T in vitro. Ainsi, la mortalité plus importante chez les souris Fasl KO pourrait, en partie, être associée à cet enrichissement des TAM dans l infiltrat des souris déficientes en FasL.Afin de déterminer si cette accumulation des cellules myéloïdes immunosuppressives déficientes en FasL est spécifique d un environnement tumoral ou le reflet d un état inflammatoire, nous avons examiné le phénotype des macrophages dans un modèle d inflammation induite par le thioglycollate. Les résultats montrent que les macrophages CD11b+F480+, recrutés sur le site de l inflammation, lorsqu elles sont déficientes en FasL, sur-expriment les gènes anti-inflammatoires comme IL-10, Arg1, CCL17. La caractérisation plus fine de cette population de macrophages a montré que la population responsable de ce phénotype suppressive est F480+CD115+IL-4R+. Chez les souris Fasl KO, le pourcentage des macrophages F480+CD115+IL-4R+ est significativement augmenté en comparaison avec les souris contrôles. L analyse fonctionnelle de cette population CD115+ a montré que ces cellules, inhibent la prolifération et la production d IFN- des cellules T activées. Ces caractéristiques fonctionnelles sont en faveur d un phénotype anti-inflammatoire de ces macrophages, qui lorsqu ils sont déficients en FasL, leur recrutement sur le site de l inflammation est plus important.L ensemble de ces résultats suggère que l expression de FasL sur les cellules myéloïdes pourrait jouer un rôle dans leur polarisation vers un phénotype pro inflammatoire. Ainsi, ce travail pourrait apporter de nouvelles approches de levée de l immunosuppression pour une immunothérapie efficace.