Etude de l'effet sur la P glycoprotéine (ABCB1) de deux médicaments dirigés contre le récepteur de facteur de croissance épithélial (EGFR), le cétuximab et le lapatinib et conséquence sur la pharmacocinétique et l'efficacité anti tumorale de médicaments substrats de ABCB1

摘要

La P-glycoprotéine (P-gp) est une protéine transmembranaire de la famille des ATP binding cassette transporteurs. Elle est impliquée dans l efflux du milieu intracellulaire vers le milieu extracellulaire d une grande variété de médicaments anticancéreux. Elle peut être responsable de la diminution de la biodisponibilité orale et de la concentration intra-tumorale des médicaments qui en sont substrats. Elle peut notamment être surexprimée par les cellules cancéreuses des adénocarcinomes du colon naïfs de tout traitement, suggérant une résistance naturelle de cette tumeur et également après une chimiothérapie. Notre premier travail in vivo a documenté le caractère substrat de la P-gp de l evérolimus, inhibiteur de mTOR indiqué dans divers cancers (rein, tumeurs neuroendocrines d oringine pancréatique et sein), jusqu à maintenant uniquement étudié dans des modèles in vitro. Une augmentation significative de l AUC de l evérolimus administré par voie orale est observée chez des souris mdr1a-/b- comparées à des souris mdr1a+/1b+. Une amélioration significative de la biodisponibilité orale de l evérolimus est aussi notée chez des souris prétraitées par le lapatinib (Tyverb®), inhibiteur des tyrosines kinases (EGFR et HER2) indiqué dans le cancer du sein, par rapport aux souris ayant reçu l evérolimus seul. Ce résultat est accompagné d une inhibition de l expression de la P-gp intestinale par le lapatinib mesurée par la technique de Western Blot. Enfin, une étude préclinique menée chez des souris porteuses d une xénogreffe colorectale mutée KRAS montre une activité anti-tumorale certaine des deux médicaments utilisés seuls et en schéma séquentiel. Notre seconde étude a montré pour la première fois que le cétuximab (Erbitux®), anticorps anti-EGFR, inhibe la fonctionnalité de la P-gp dans deux lignées cellulaires surexprimant la P-gp (les cellules IGROV-1 et les HEK P-gp) indépendamment de leur statut EGFR et entraîne chez des souris porteuses d une xénogreffe colorectale une augmentation significative de la biodisponibilité orale et de la concentration intra-tumorale du SN-38, métabolite actif de l irinotécan (Campto®) administré par voie orale. Le cétuximab étant prescrit en association avec l irinotécan chez des patients atteints d un cancer colorectal métastasé, initialement réfractaire à l irinotécan, ces résultats pourraient en partie expliquer la réversion de la résistance à l irinotécan par le cétuximab par une inhibition de l efflux de la P-gp. Grâce à l étude de deux associations de médicaments lapatinib-evérolimus et cétuximab-irinotécan , nous avons démontré l intérêt de l étude de l inhibition de la P-gp avec les traitements les plus récents, notamment son rôle dans l amélioration de la biodisponibilité orale de chimiothérapies utilisées par voie orale.