In vivo Metabolismus von LDL-Subtypen bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und familiärer Hypercholesterinämie unter LDL-Apheresetherapie

摘要

Low Density Lipoproteine können nach Dichte und Größe in large-buoyant, intermediate-dense und small-dense LDL-Subtypen aufgetrennt werden. Den einzelnen Subfraktionen wird eine unterschiedliche Rolle im Atherogenesegeschehen zugeschrieben, wobei die small-dense LDL als besonders atherogen gelten. Bisher gab es zur Entstehung und zum Metabolismus dieser small-dense LDL-Subfraktionen nur wenige und teils widersprüchliche Ergebnisse aus Tracerstudien.In der vorliegenden Arbeit wurde daher ein anderer Ansatz gewählt, indem die Bildung und der Stoffwechsel der small-dense LDL durch Wiederanstiegskinetiken nach einer LDL-Apherese (therapeutisches Verfahren) beschrieben wurden.Nach Auftrennung durch Dichtegradientenultrazentrifugation wurde der Wiederanstieg der Cholesterin- und Apolipoprotein B-Konzentrationen in den einzelnen LDL-Subfraktionen im Anschluss an eine LDL-Apherese bei sieben Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, welche regelmäßig mit einer LDL-Apherese behandelt werden, untersucht.Zudem wurden drei hypothetische Multikompartimentmodelle zur Bildung von small-dense LDL entwickelt. Modell A gab dabei eine indirekte Bildung von small-dense LDL durch Delipidierung aus weniger dichten LDL-Partikeln (den large-buoyant und intermediate-dense LDL) vor. Modell B beinhaltete eine direkte und unabhängige Entstehung von small-dense LDL aus LDL-Vorläuferpartikeln (wie VLDL oder IDL) und Modell C postulierte die Kombination dieser beiden Stoffwechselwege für die Produktion der small-dense LDL. Mithilfe eines Computerprogrammes wurde getestet, für welches der drei Modelle die beobachteten mit den simulierten Daten am besten übereinstimmen. Dieses Modell (Modell C) wurde anschließend für die Berechnung weiterer metabolischer Parameter (FCR, PR) verwendet.Die hierdurch gewonnenen Daten weisen darauf hin, dass bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie die small-dense LDL-Subtypen auf zwei Stoffwechselwegen gebildet werden. Sie entstehen zum einen durch direkte Bildung aus LDL-Vorläuferpartikeln und zum anderen durch Delipidierung aus den weniger dichten large-buoyant und intermediate-dense LDL.