先天代謝異常症における一酸化窒素代謝系の病態学的意義の探索：新規の予防・治療法の開発に向けて

摘要

本研究は昨年度の継続と発展である。2008 年度のおもな研究成果を以下に示す。（1）血中ADMA は胎児・新生児で最も高く、小児、成人に向かうにつれて低くなった。未熟な血管系の緊張維持にADMA 系が主体的に作動する可能性が示唆された。（2）肝障害を伴わない先天性肝内門脈-静脈シャントの患者では、血中ADMA、endothelin-1が高く、血中NOが低く、血中TBARSなどの酸化ストレスマーカーが高かった。シャント率は血中ADMA、ADMA/NO 比と正の相関を示した。門脈-静脈シャント自体がNO-ADMA 系でのADMA 優位、酸化ストレス亢進をもたらすこと、肝臓がレドックス制御の重要臓器であることが示唆された。（3）先天性尿素サイクル異常（OTC、ASS、ASL の各異常）を有しアルギニン補充を受けている患者では、OTC 異常では血中NO がアルギニンに正相関して高く、ASS 異常では血中NO がアルギニンに負相関して低く、ASS、ASL 異常では血中ADMA がシトルリンに正相関して高かった。特にASS 異常ではADMA/NO 比が高く、血管内皮機能不全の存在が示唆された。（4）シトリン欠損症を有しているが、見かけ上健常な患者では対照と比べて、血中NO、ADMA に差はないが、血中コレステロールが高く、酸化型LDL などの酸化ストレスマーカーが高かった。乳児期以降のsilent phase でも脂肪代謝障害、酸化ストレス亢進が存在することが示されたが、それが成人期の肝障害・脳神経障害の形での再発症と関連すると思われた。以上はすべて過去に報告のない知見である。