Új enzim-katalizált módszerek kifejlesztése és alkalmazása a gyógyszerkutatásban jelentős enantiomertiszta vegyületek előállítására = Development of new enzymatic strategies to enantiopure compounds important in drug research

摘要

Hatékony, új és egyszerű direkt és indirekt enzimes módszereket fejlesztettünk és méretnöveltünk enantiomertiszta értékes tetrahidroizokinolin-vázas aminoalkoholok, ?- és ?-laktámok és ?- és ?-aminosavak szintézisére. Így pl. a zöld kémia törekvéseinek jegyében előállítottuk a gombaellenes hatással bíró ciszpentacint [(1R,2S)-2-amino-1-ciklopentán¬karbonsav] és 8 új analóg és homológ származékát. Megvalósítottuk az antivirális Abacavir és Carbovir értékes intermedierjének, az (1S,4R)-4-aminociklopent-2-én-1-karbonsavnak a szintézisét, az eljárásunk iparjogvédelme megtörtént. Kidolgoztuk az első enzimes utat a 2-es típusú diabetes kezelésére alkalmazott Sitagliptin intermedier (R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluor-fenil)butánsav szintézisére. Több direkt enzimes stratégiát is kidolgoztunk és alkalmaztunk sikeresen a daganatos megbetegedések kezelésére használt Taxol oldallánc kulcs-intermedierjének, a (2R,3S)-3-fenilizoszerinnek az előállítására. Új, enzimes eljárást optimalizáltunk a daganatellenes kriszpin A enantiomerek totál szintézisére. Áramlásos kémiai eljárást dolgoztunk ki folyamatos üzemmódban a farmakológiai jelentőséggel bíró kalikotomin és homokalikotomin aminoalkohol intermedierek enzimes rezolválására. Jelen pályázat ideje alatt 39 közlemény jelent meg (?IF = 100,699), melyek közül 19 közleményben (?IF = 51,348) mondtam köszönetet az OTKA támogatásért. 1 szabadalmunk és 1 könyvfejezetünk szintén megjelent. Jelenleg 3 közlemény, köszönettel az OTKA irányába (2) van elbírálás alatt. | New direct and indirect enzymatic strategies have been devised for the preparation of enantiopure aminoalcohols with tetrahydroisoquinoline-skeleton, ?- and ?-lactams and ?- and ?-amino acids, and some of them have been scaled up. For example, a new, solvent-free method has been developed for the synthesis of the antibacterial cispentacin [(1R,2S)-2-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid] and 8 new derivatives. A highly efficient enzymatic procedure has been elaborated for the synthesis of the blockbuster drug Abacavir and Carbovir intermediate (1S,4R)-4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylic acid, the method has been patented. The first enzymatic method has been devised for the synthesis of (R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid, the intermediate for the new antidiabetic drug Sitagliptine. Enzymatic strategies have been reported for the synthesis of (2R,3S)-3-phenylisoserine, a key intermediate of the side-chain of the antitumor product Taxol. A new enzymatic method has been developed for the total synthesis of crispine A enantiomers with antitumor activity. A new enzymatic method in a continuous-flow system was developed for the enzymatic resolution of the intermediate amino alcohols for the synthesis of pharmacologically important calycotomine and homocalycotomine enantiomers. Among a total of 39 articles published during the overall period of this project (?IF = 100,699), OTKA has been acknowledged in 19 articles (?IF = 51,348). A PCT patent and a book chapter have also been published. Other 3 articles, with thanks to OTKA (2) have been subjected for publication.