Az apikális anion transzporterek/csatornák szerepe a pancreas duktális sejtek szekréciójában = The role of apical anion transporters/channels in secretion by pancreatic duct cells

摘要

Kutatásaink során összességében fontos élettani és kórélettani információkat szereztünk a cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR), az SCL26A6 (PAT-1 – putatív anion transzporter 1) és a Na+/H+ cserélő regulátor faktor 1 (NHERF-1) hasnyálmirigy duktális epitél sejtek bikarbonát és folyadék szekréciójában betöltött szerepéről egér pankreászban. A CFTR, PAT-1 és NHERF-1 csökkent expressziója a pankreász vezetéksejtek bikarbonát- és folyadék szekréciójának a csökkenéséhez vezet. A NHERF-1 központi szerepet játszik a CFTR apikális membránba való kijutásában, és biztosítja a CFTR apikális membránban való lokalizációját. Kimutattuk azt is, hogy a NHERF-1 génkiütött egerekben az akut hasnyálmirigygyulladás (főleg az acinus sejtek károsodása) két modellben (ceruleines és taurokólsavas) is súlyosabb volt a vad-típusú állatokhoz képest. Az in vivo adatok alátámasztják, hogy a pankreász duktális sejteknek fontos szerepük van az akut pankreatitisz patogenezisében. Végső soron eredményeink utat nyithatnak egy új terápiás lehetőség felé (duktális szekréció fokozása) a pankeász gyulladásos megbetegedéseinek kezelésében, amik eddig főleg az acinus sejtekre fókuszáltak. | Overall, the project provided important information on the roles of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), putative anion transporter 1 (PAT-1) and Na+/H+ exchanger regulatory factor-1 (NHERF-1) in the pancreatic ductal bicarbonate and fluid secretion in mice. NHERF-1 plays a critical role in regulating the apical trafficking/retention of CFTR in mouse pancreatic duct cells. The decrease in CFTR, PAT-1 and NHERF-1 expression resulted in greatly reduced pancreatic ductal secretion. Moreover, NHERF-1 expression also influenced the development of acute necrotizing pancreatitis. In fact, acute pancreatitis severity (especially acinar necrosis) was higher in NHERF-1 knock-out vs. wild-type mice. Importantly, we provide in vivo data that suggest the involvement of pancreatic ducts in the pathogenesis of acute pancreatitis. The results obtained from this study may eventually open up new therapeutic possibilities (targeting ductal secretion) in the treatment of pancreatic inflammation which have mainly focused on acinar cells.