Capsaicin-szenzitív neurogén mechanizmusok a meningeális nocicepcióban és a dura mater vaszkuláris reakcióinak modulációjában = Role of capsaicin-sensitive neurogenic mechanisms in meningeal nociception and in the modulation of vascular reactions of the dura mater

摘要

Kísérleteink során morfológiai és funkcionális módszerekkel igazoltuk a trigemino-vaszkuláris capsaicin szenzitív CGRP-immunreaktív nociceptív afferens idegek jelenlétét patkány kemény agyhártyájában. Igazoltuk, hogy kísérletes diabetes mellitusban drámaian károsodik a capsaicin-szenzitív idegek nociceptív és szenzoros vasomotor funkciója és csökken a TRPV1-immunreaktív meningeális idegrostok száma. Kimutattuk, hogy a capsaicin-szenzitív idegek szerepet játszanak a PAR-2 aktiválódását kísérő CGRP- és NO-függő vazodilatáció kialakulásában. A neurogén szenzoros vazodilatáció károsodásának patofiziológiai következménye a gyulladásos metabolitok eltávolítását szolgáló protektív mechanizmusok károsodása, ami magyarázhatja a diabéteszes betegek fejfájással kapcsolatos fokozott panaszait. Megfigyeléseink a kemoszenzitív érző neuronok szerepét bizonyítják a kemény agyhártya nociceptív és szenzoros vazomotor működésében és a fejfájások patofiziológiájában. Patkány elsődleges érző ganglionsejt-kultúrákon végzett vizsgálatainkban bizonyítottuk a gangliozidok nociceptív folyamatokban betöltött szerepét. Kimutattuk, hogy a gangliozid szintézis kulcsenzime, a glucosylceramid szintáz gátlását követően - az NGF szignalizáció és/vagy a TRPV1 receptor membrán lokalizációjának változásai miatt - jelentősen és szignifikánsan csökken az érző neuronok capsaicinnel történő aktiválhatósága és a TRPV1 receptor expressziója. Eredményeink a fájdalomcsillapítás új farmakológiai lehetőségeire utalnak. | Morphological studies demonstrated a rich innervation of the rat dura mater by chemosensitive afferent nerves which express the TRPV1 receptor. Retrograde labelling revealed that trigeminal afferent nerves innervating the meningeal vessels exhibit strong immunoreactivity for the potent vasodilator peptide CGRP. Studies on streptozotocin diabetic rats revealed a significant impairment in nociceptive and vasomotor functions and a reduction in the number of TRPV1-positive afferent nerves. The role of chemosensitive afferent nerves in the mediation of the vasodilator effects of PAR-2 activation was also established. The effects of PAR-2 are dependent on the release of CGRP and NO. Impairment of sensory neurogenic vasodilatation may result in a decreased protective effect due to the insufficient removal of inflammatory mediators from the meningeal tissues, which might explain the increased incidence of headache complaints in diabetics. Studies on cultured adult rat primary sensory neurons furnished evidence for the role of membrane gangliosides in the transmission of nociceptive stimuli. Inhibition of glucosylceramide synthase, the key enzyme of ganglioside metabolism resulted in a substantial reduction in neuronal capsaicin sensitivity and in the number of neurons which expressed the TRPV1 receptors due to impaired NGF-signaling and changes in the expression and/or membrane localization of TRPV1. The findings point to new pharmacological possibilities in the treatment of pain.