Peptid hormon receptorokhoz kötődő radiofarmakonok előállítása és onkológiai alkalmazása a PET diagnosztikában = Synthesis and application of the radiolabelled peptide hormon receptor radiopharmaceuticals as a new tumor diagnostic tools in PET

摘要

A projekt célkitűzése, hogy Magyarországon először, 18F-ral kemoszelektív módon jelölt peptid hormon receptorokon ható ligandumokat állítsunk elő. Ezek a vegyületek az egészséges sejtekben csak kis mennyiségben található proteinek megemelkedett expressziójának kimutatásával alkalmasak lehetnek célzott daganatdiagnosztika megvalósítására. Munkánk során e célokat sikeresen megvalósítottuk. A jelölések alapja a 18F-ral jelölt 4-fluorobenzaldehid volt, amely az aminooxi ecetsavval módosított peptid ligandumokkal oxim kötést hozott létre. Ezzel a metódussal a jelölő izotóp kovalens kötéssel történő bevitele kemoszelektív módon, védőcsoportokat nem tartalmazó peptidek esetében megvalósítható. Három receptor-szelektív szekvenciát készítettünk el, nevezetesen az LH-RH-, szomatosztatin- és a bombezin receptorhoz kötődő vegyületet. A receptorkötési vizsgálatok kimutatták, hogy a hipotézis, mely szerint a megfelelő pozícióban végzett konjugáció nem rontja le jelentősen a receptorkötési tulajdonságokat, helytálló. Az LH-RH receptor szelektív szekvencia esetében a jelölést elvégeztük 2-, illetve 6-fluoronikotinaldehiddel is. Megállapítottuk, hogy a hidrofil tulajdonság növekedése mellett a receptoraffinitás változatlan maradt, vagyis ezzel az alternatív jelölő ágenssel a lipofil sejtalkotó részekhez kevésbé kötődő radioligandum előállítható. Elkezdődtek a tumort nem hordozó kísérleti állatokkal a biológiai eloszlás vizsgálatok. | The scope of this project was to acclimatize in Hungary a modern, chemoselective 18F labelling method to prepare radioligans, acting on peptide hormone receptors. These ligands can detect the elevated expression of proteins existing in a low level in the normal cells, and they can be useful tools for the targeted tumour diagnostic purposes. During this project we successfully fulfil this goal. The key compound was the 18F-labelled 4-Fluorobenzaldehyde. This molecule tends to react with aminooxy acetic acid modified peptides to form oxime bond. With this method we were able to introduce in a chemoselective way the radioisotope into the protecting group free peptides. We have synthesized three different receptor selective ligands, for the luteinizing hormone-releasing hormone-, for the somatostatin- and for the bombesin receptors, respectively. The receptor binding assays revealed that our hypothesis that the conjugation at the appropriate position would not impair significantly the receptor binding properties, is correct. In the case of LH-RH selective sequence we performed the labelling with 2- and 6-Fluoronicotinic aldehyde also. We have concluded that we could improve the hydrophilic character without destroying the receptor affinity, and we were able to produce radioligand with a reduced ability to bind to the lipophilic cell constituents. The biodistribution studies with a non-tumour bearing animals are in progress.