Az őssejtek részvétele a máj regenerációban és a carcinogenezisben = The role of stem cells in liver regeneration and carcinogenesis

摘要

Ovális sejtes reakció indulásakor a patkány májában sajátos fenotípusú CK19+/7- ductulusok hámsejtjei kezdenek proliferálni. Ez alapján arra lehet következtetni, hogy a máj őssejtek ebben a kompartmentben találhatóak. A CK19+/7- ductulusok hosszú, olykor elágazódó képleteket alkotnak, melyek nem terjednek be a hepatocyták közé. Ez a sajátos epeút fenotipus csak postnatalisan alakul ki. Az ovális sejtek többféle megoszlásban is képesek hepatocytákká differenciálódni, de celluláris szinten a differenciálódási program azonosnak tűnik. A folyamat HNF4 expresszióval és a bazális membrán degradálódásával kezdődik, amit gyorsan követ az epeút markerek (OV6,Cx43, integrin 1) eltűnése, a hepatocyta tulajdonságok (CYP, CD26, Cx32, integrin 1) megjelenése. A differenciálódás folyamata felgyorsítható hepatocyta mitogénekkel. Az ezt követő regeneráció szérum szinten is javuló májfunkcióval jár kísérleti állatokban. Csontvelő sejtekből nem sikerült transzdifferenciálódás útján hepatocytákat előállítanunk. Eredményeink szerint az ovális sejteken leírt haemopoetikus marker (Thy-1) is valójában az ovális sejtekkel szoros kontaktusban levő stellát sejtekben expresszálódik. A májukban fokozott mértékben TGF-t termelő transzgén egerekben a tioacetamid indukált májfibrosis felgyorsulása a regresszió lelassulása volt megfigyelhető. | There are biliary ductules in the rat liver with a unique CK19+/7- phenotype. This special immunophenotype develops only in the postnatal life These are the ductules which are proliferating first at the beginning of oval cell proliferation, indicating that they may harbour the hepatic stem cell compartment. These ductules, contrary to the traditional view of canals of Hering form occasionally long, winding and branching tubules but they do not spread into the liver lobule. The oval cells are able to differentiate into hepatocytes in different distributions. But the differentiation program on cellular level seems identical. The process is initiated by the upregulation of HNF-4 and the degradation of the basement membrane. This is followed by the disappearance of biliary markers (e.g. OV6,Cx43, 6 integrin) and expression of hepatocytic markers (CYP enzymes, Cx32, 1 integrin, CD26). The differentiation can be accelerated by primary hepatocyte mitogens. The improved hepatic function can be detected after the differentiation even in the serum of the animals. We did not succeed to generate hepatocytes from bone marrow cells by transdifferentiation. We also studied the expression of a haemopoetic stem cell marker, Thy-1 in our oval cell proliferation model and found it to be present not on the oval cells, as it had been reported, but on the stellate cells. Accelerated liver fibrosis and decelerated regression was observed following thioacetamide treatment in transgenic mice overexpressing TGF-beta in their liver.