A repolarizációs rezerv csökkenésére és a kamrai repolarizáció adaptációs zavaraira visszavezethető proarrhytmiás mechanizmusok elemzése klinikai körülmények között és emlős szívizomban = Analysis of proarrhythmic mechanisms based on decreased repolarization reserve and disturbed adaptation of cardiac ventricular repolarization under clinical circumstances and in mammalian hearts

摘要

Munkánk célja a kamrai repolarizáció - csökkent repolarizációs rezerv okozta - adaptációs zavarainak vizsgálata volt kísérletes és klinikai körülmények között. Diabeteses kutyákban a repolarizációs rezerv az IKs és az Ito áram csökkenése következtében beszűkült. Az elektrofiziológiai eltéréseket az érintett csatornaproteinek elemzése is alátámasztotta. Diabeteses nyulakban az IKs áram hasonló mértékű csökkenését tapasztaltuk. Acut torsade-modellünkben az IKs áram farmakológiai gátlása fogékonnyá tette a kamrai szívizomzatot az IKr-blokkoló gyógyszerek okozta Torsade de Pointes tachycardia kialakulására. Ezekben az esetekben a QT-szakasz megnövekedett időbeli, beat-to-beat variabilitása (QTV) - a csökkent repolarizációs rezerv indikátoraként - a proarrhythmiás események jó előrejelzőjének bizonyult. A QTV cukorbetegekben és szívelégtelenségben egyaránt megemelkedett. Szívelégtelenségben igazoltuk, hogy a QTV a kamrai tachycardiák fellépésének erős prediktora. Munkánk eredményei hozzájárulhatnak a diabetes mellitusban fellépő proarrhythmiás mechanismusok elektrofiziológiai hátterének feltárásához. Acut torsade-modellünk lehetőséget nyújt azoknak a gyógyszereknek a kiszűrésére, amelyek csökkent repolarizációs rezerv mellett potenciálisan veszélyes proarrhythmiás hatással rendelkeznek. Munkánk során igazolódott, hogy a QT-szakasz időbeli variabilitásának megnövekedése különböző kórállapotokban már korai időszakban jelezheti a kamrai repolarizáció instabilitásának fokozódását. | The aim of the project was to characterize the adaptive disturbances of ventricular repolarization caused by decreased repolarization reserve in experimental and clinical circumstances. Repolarization reserve was attenuated by reduction in the density of IKs and Ito currents in diabetic dogs. The analysis of the affected channel proteins supported the observed electrophysiological changes. The IKs current was decreased by similar extent in diabetic rabbits. In our acute experimental torsade model, the pharmacological blockade of the IKs current made vulnerable the ventricular myocardium for the IKr-blocking agents induced Torsades de Pointes tachycardia. In these cases the increased temporal beat-to-beat QT variability (QTV) as an indicator of the decreased repolarization reserve was proven as a good predictor of the subsequent proarrhythmia. In patients with diabetes mellitus or congestive heart failure enhanced QTV was observed. QTV was confirmed as a strong predictor of ventricular tachycardias in heart failure. This project may help us to explain the electrophysiologic background of proarrhythmic mechanisms in diabetes mellitus. Our acut torsade model can provide an appropriate tool to screen the potentially dangerous drugs with high proarrhythmic activity in case of attenuated repolarization reserve. Furthermore, the enhanced temporal QTV may be an early indicator of the increased instability of cardiac repolarization in different pathophysiological conditions.