A HSD11B1 génen in silico kutatásainkkal azonosított 65 polimorfizmus közül - transzkripciós faktorok kötőhelyein elhelyezkedésük alapján - 12 polimorfizmust részletesen vizsgáltunk és meghatároztuk populáció-szintű gyakoriságukat. A vizsgált 12 polimorfizmus közül a rs4844880 polimorf allél bizonyult kiemelten jelentősnek; a polimorfizmus hordozása kedvezőbb csont ásványianyag tartalommal (BMC) társult és jelenléte esetén Cushing-szindrómás betegekben magasabb szérum kortizol és osteokalcin koncentrációkat detektáltunk. Kimutattuk, hogy a polimorf allélt tartalmazó vektorral transzfektált Hela sejtek csökkent luciferáz aktivitást mutattak, ami magyarázza a rs4844880 allél hordozás csontanyagcserére kifejtett kedvező hatását. A GR gén 4 polimorfizmusának (Bcl1, N363S, ER22/23EK és A3669G) vizsgálatával kimutattuk, hogy a Bcl1 polimorfizmus jelenléte csökkent BMC értékkel társul Cushing-szindrómás betegekben. Kimutattuk továbbá, hogy várandós nőkben a Bcl1 polimorfizmus hordozása kockázati tényező a HELLP szindróma kialakulásában, és az ER22/23EK polimorfizmus jelenléte várandós nőkben csökkenti a graviditás alatti testsúly növekedés kockázatát. Mindezek az eredmények új adatokkal egészítik ki a glükokortikoidok iránti érzékenység pathofiziológiai jelentőségét, melyet nagyrészt genetikai tényezők, köztük elsősorban a HSD11B1 és GR gének variánsai határoznak meg. | Of the 65 polymorphisms identified in the HSD11B1 gene using our in silico analysis, 12 were further investigated based on their critical locations in sites which bind transcription factors, and their allelic frequencies were determined in healthy subjects. Of these 12 polymorphic alleles, the rs4844880 proved to be particularly important, because this polymorphic allele was associated with better bone mineral content (BMC) and, in patients with Cushing’s syndrome, with higher serum cortisol and osteocalcin concentrations. Hela cells transfected with this polymorphic variant showed decreased luciferase activity compared to those transfected with the wild-type variant, thus explaining the beneficial effect of the rs4844880 polymorphism on bone metabolism. Studies on the 4 polymorphisms of the GR gene (Bcl1, N363S, ER22/23EK and A3669G) indicated that the polymorphic Bcl1 allele was associated with a lower bone mineral content in patients with Cushing’s syndrome. In addition, we showed that the presence of this allele is a risk factor for HELLP syndrome in pregnant women, and that carriers of the ER22/23/EK polymorphism have a lower risk for weight gain during pregnancy. All these finding provide novel data on the pathophysiologic significance of glucocorticoid sensitivity, determined by genetic factors mainly including the HSD11B1 and GR gene variants.
展开▼
