Sejt-sejt és sejt-mátrix interakciók szerepe a progresszív vesefibrózis patomechanizmusában = The role of cell-cell and cell-matrix interactions in the pathomechanism of progressive renal fibrosis

摘要

A transforming growth factor-beta (TGF) által indukált epithelialis-mesenchymalis transzformáció (EMT) szabályozásában az ERK, a p38-beta MAP kináz, a Smad2 és a Smad3 fehérje is részt vesz. A TGF konfluens sejtrétegben nem idézett elő EMT-t, a sejtkapcsolatok szétkapcsolása visszaállította a TGF EMT-t indukáló hatását. A TGF hatására bekövetkező simaizomsejt aktin (SMA) fehérje termelődés beta-catenin dependens. Modellünk szerint az EMT kialakulásához epithel sérülés és TGF hatás együttesen szükséges. Az adherens junctiok szétkapcsolása aktiválta a p21 Rho GTP-ázt, a Rho kinázt (ROK) és ezen keresztül a myosin könnyű lánc (MLC) kinázt. A sejtkapcsolatok dezintegrációja és a SMA transzkripció közötti kapcsolatban szerepe van a serum response factor (SRF) és a myocardin-related transcription factor (MRTF) Rho dependens nukleáris transzlokációjának. A RhoA mellett a p21 Rac1 és a CDC42 is hozzájárulnak az EMT kiváltásához, míg a p21 Ras GTP-áz gátolta azt. Tubulus sejtekben az angiotenzin II tirozin kinázok közreműködésével fokozta a Plasminogen Activator Inhibitor-1 promóter aktivitását. A proximális renin promóter e sejtekben angiotenzin II hatására paradox módon aktiválódik, s e hatásban a tirozin kinázok mellett a c-Jun-N-terminal Kinase is részt vesz. Végül igazoltuk, hogy a tubulus sejtekben az I. típusú discoidin domain receptor expresszálódik, s e receptort az I. típusú kollagén aktiválja. | ERK, p38-beta MAP kinase, Smad2 and Smad3 proteins contribute to the epithelial-mesenchymal transformation (EMT) induced by transforming growth factor-beta (TGF) in renal tubular cells. TGF did not induce EMT in confluent cultures but TGF readily transformed tubular cells after disruption of cell contacts. Smooth muscle cell actin (SMA) expression was beta-catenin dependent. We suggest a ?two hit? model where both epithelial injury and TGF effect are necessary to induce EMT. Disruption of adherent junctions activated p21 Rho GTP-ase, Rho kinase (ROK) and myosin light chain (MLC) phosphorylation. Rho dependent nuclear translocation of serum response factor (SRF) and myocardin-related transcription factor (MRTF) contributed to SMA transcription induced by disruption of cell contacts. In addition to Rho A both p21 Rac and CDC42 contribute to induction of EMT whereas p21 Ras GTP-ase inhibited this process. Angiotensin II stimulated the activity of the Plasminogen Activator Inhibitor-1 promoter through tyrosine kinases in tubular cells. Interestingly, angiotensin II induced a paradoxical activation of the proximal renin promoter in these cells. Both tyrosine kinases and the c-Jun-N-terminal Kinase contributed to this effect. Finally, we have demonstrated the expression of type I discoidin domain receptor in proximal tubular cells. We have shown that tyrosine phosphorylation of these receptors is induced by fibrillary type I collagen.