Az endokannabinoid jelátviteli útvonal molekuláris sokfélesége és plaszticitása agykérgi szinapszisokban = Molecular diversity and plasticity of endocannabinoid signaling at cortical synapses

摘要

Az OTKA-NNF 78918 pályázat támogatásával számos kérgi területen tártuk fel a diacil-glicerol lipáz (DGL)-alfa, a legfontosabb endokannabinoid-szintetizáló enzim, valamint a monoacil-glicerol lipáz (MGL), a fő endokannabinoid-lebontó enzim, illetve a CB1 kannabinoid-receptor pontos sejtszintű és sejten belüli elhelyezkedését (Dudok és mtsai, 2011, közlésre benyújtva). Vizsgálataink azt is bebizonyították, hogy a humán és egér hippokampuszban azonos sejten belüli elrendeződésben találhatók a 2-arachidonil-glicerin (2-AG) metabolizmus fő enzimei (Ludányi és mtsai, 2011). Eredményeink arra utalnak, hogy ez az evolúciósan konzervált retrográd endokannabinoid jelátvitel kulcsszerepet játszik az agykérgi szinaptikus transzmisszió szabályozásában, és elemei a jövőben a gyógyszerfejlesztés célpontjai lehetnek. Az FMR fehérjéről, mely az egyik leggyakoribb öröklött értelmi fogyatékosság, a Fragilis X szindróma hátterében áll, vizsgálataink kimutatták, hogy a DGL-alfa aktivitásának egyik fő szabályozója (Sepers és mtsai, 2011, készülő kézirat). Végül a DGL-béta enzimről bizonyítottuk, hogy kérgi neuronokban is kifejeződik, és felállítottunk egy modellrendszert, melynek segítségével a jövőben a funkcióját tervezzük tanulmányozni. | With the support of the OTKA-NNF 78918 grant we have uncovered the precise cellular and subcellular localization of diacylglycerol lipase (DGL)-alpha, the predominant enzyme in endocannabinoid biosynthesis as well as monoacylglycerol lipase (MGL), the major endocannabinoid degrading enzyme and type 1 cannabinoid receptors (CB1), the most important cannabinoid receptor in several cortical areas (Dudok et al., 2011, manuscript submitted). Our results also prove that the main enzymes of 2-arachidonoylglycerol (2-AG) metabolism have the same subcellular localization in the mouse and human hippocampus (Ludányi et al., 2011). These data suggest that the evolutionary conserved retrograde endocannabinoid signaling has a key regulatory role in synaptic transmission throughout the cerebral cortex and the molecular components of this system may represent future therapeutic targets. We also identified the FMR protein, which is the underlying cause of one of the most common form of inherited mental retardation, the Fragile X syndrome, as a major regulator of DGL-alpha activity (Sepers et al., 2011, manuscript in preparation). Finally, we revealed that DGL-beta is also expressed by cortical neurons and have establi shed a model system in which we plan to study its function in the future.