Az ''alacsony T3 szindróma'' kialakulásáért felelős központi idegrendszeri szabályozó mechanizmusok tanulmányozása patkányban = Central regulatory mechanisms involved in the development of the 'low T3 syndrome'

摘要

A pályázat fő célja az éhezés és fertőzés hatására kialakuló centrális hipotiroidizmus kialakulásáért felelős központi idegrendszeri szabályozó mechanizmusok tanulmányozása volt. Kimutattuk, hogy a leptin, inzulin és glükóz eltérő hatást fejt ki az arcuatus idegmag sejtjeire és csak a leptin képes kivédeni az éhezés hatására kialakuló centrális hipotiroidizmust. Leírtuk, hogy az AGRP TRH idegsejtekre kifejtett gátló hatását elsősorban a 4-es típusú melanokortin receptor (MC4-R) közvetíti. Igazoltuk, hogy a PVN MC4-R tartalmú idegsejtjein a legtöbb AGRP tartalmú terminális közelében nem figyelhetők meg ?-MSH-tartalmú végződések, valószínűsítve, hogy az AGRP a PVN-ben inverz agonistaként hathat. Leírtuk, hogy LPS kezelés a pajzsmirigyhormonok szintjének változásától függetlenül D2 aktivitás fokozódást eredményez a mediobazális hipotalamuszban a tanycytákban. Továbbá azonosítottuk a D2 promoter NF-kB kötőhelyét. Ezek alapján feltételezzük, hogy LPS hatására a megemelkedett D2 aktivitás az eredményezett lokális hipertiroidizmus révén hozzájárul a TRH idegsejtek gátlásához. | The long term goal of the proposed studies was the examination of the hypothalamic regulatory systems involved in the development of the central hypothyroidism induced by fasting or infection. We have described that leptin, insulin and glucose have different effects on the neurons of the arcuate nucleus. In addition, only leptin is able to reverse the fasting induced changes of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis. We have demonstrated that the effect of AGRP on the hypophysiotropic TRH neurons is primarily mediated by the melanocortin 4 receptor (MC4-R). In addition, we have provided evidence that ?-MSH-containing varicosities are not present in the proximity of the AGRP terminals on the surface of the MC4-R-producing cells in the PVN, suggesting that AGRP acts as an inverse agonist in the PVN. We have demonstrated that LPS induces an increase of D2 activity in the tanycytes of the mediobasal hypothalamus. These changes are independent from the changes of the peripheral thyroid hormone level. Furthermore, we have identified the NF-kB binding cite of the D2 promoter. Based on these data, we hypothesize that the LPS induced increase of D2 activity results in a local hyperthyroidism in the PVN that contribute to the LPS induced inhibition of the hypophysiotropic TRH neurons.