A TGFß hatásmechanizmusai, TGFß rezisztencia háttere a daganat növekedésében és terápiás válaszában = The mechanism of TGFß effect, the background of TGFß resistance in tumor growth and in therapeutic response

摘要

Daganatok és lymphomák esetében is jól ismert, hogy elveszíthetik érzékenységüket negatív szabályozóikkal, például a TGFb-val szemben. A TGFb hatásában fontos jelátviteli hálózatok szerepét, a TGFb hatásait vizsgáltuk. Kimutattuk, hogy lymphomákban a TGFb érzéketlenség hátterében nem a jelátviteli elemek expresszió változása, hiánya áll. Vizsgáltuk a TGFb és a Notch jelátviteli út kölcsönhatását. Smad4 siRNS kísérleteink segítségével jellemeztük a TGFb Smad4 független, PP2A függő alternatív jelátviteli mechanizmusait, amelyekkel lymphoma sejtekben aktiválhatóak a TGFb függő apoptotikus folyamatok. Kimutattuk, hogy a rapamycin képes helyreállítani, fokozni a lymphomasejtek TGFb érzékenységét in vitro, így segítheti a különböző kemoterápiás szerek hatékonyságát in vivo. Jellemeztük a rapamycin és egy másik immunszuppresszív szer a mycophenolsav lymphoma ellenes hatásait in vitro és in vivo. Kimutattuk, hogy a rapamycin képes fokozni a Rituximab hatását NHL xenograftokban. Vizsgáltuk a különböző lymphomasejtek mTOR aktivitását. Eredményeink alapján bizonyos lymphomák esetében az mTOR aktivitás terápiás célpont lehet, gátlása segítheti a lymphomasejtekben gátolt negatív szabályozók felszabadítását, az alkalmazott terápiák hatásának fokozását. Párhuzamosan jellemeztük lymphoproliferatív betegségek TGFb érzékenység változását. Kimutattuk, hogy SLEs betegek lymphocytáiban a lymphomasejtekkel ellentétben a jelátviteli elemeinek expresszió változása áll a TGFb rezisztencia hátterében. | Tumors of a variety of origin - including lymphomas - often lose their sensitivity to negative regulators such as TGFb. We studied the effects of TGFb and the role of relevant signaling networks. We showed that resistance to TGFb is not due to the loss or expression change of signaling elements in lymphomas. We analyzed cross-talk between the TGFb and Notch pathway. Using Smad4 siRNA we characterized alternative, Smad4-independent, PP2A-dependent signaling pathways, which can activate TGFb-dependent apoptotic mechanisms in lymphoma cells. We showed that rapamycin is able to restore or augment TGFb-sensitivity in lymphoma cells in vitro, and thus, it might enhance the efficiency of chemotherapeutical agents in vivo. We characterized the anti-lymphoma effects of rapamycin and mycophenolic acid - another immunosuppressive drug - in vitro and in vivo. We showed that rapamycin is able to enhance the effect of rituximab in NHL xenografts. We also studied the activity of mTOR in different human lymphomas. Our results suggest that the mTOR pathway may be a potential therapeutical target in certain lymphomas - its inhibition may help restore the function of negative regulators, and thus augment the efficiency of already existing therapies. In addition, we characterized the changes of TGFb sensitivity in other lymphoproliferative diseases; in contrary to lymphoma cells, the lymphoytes of SLE patients lose their TGFb-sensitivity due to the expression changes of signaling elements.