Az aberráns hipermutáció okozta genetikai instabilitás szerepe a B-sejtes non-Hodgkin lymphomák kialakulásában és transzformációjában = The role of genetic instability caused by aberrant hypermutation in the development and transformation of B-cell non-Hodgkin lymphomas

摘要

A kutatás eredményeként bizonyítottuk, hogy a krónikus lymphocytás leukémia (CLL) és a follicularis lymphoma (FL) kifejezett malignitású lymphomába történő transzformációjában, valamint a mediastinalis nagy B-sejtes lymphoma (MLBL) kialakulásában szerepet játszik egy napjainkban leírt, aberráns szomatikus hypermutációnak (ASH) nevezett genetikai instabilitás. Ugyancsak bizonyítottuk, hogy azokban a lymphoma transzformációkban és MLBL-ban, ahol ASH van jelen, a centrum germinativum B-sejtek szomatikus hypermutációjáért felelős aktiváció indukálta citidin deamináz (AID) enzim expressziója figyelhető meg. Ezen adataink arra utalnak, hogy a B-sejtes lymphomák lefolyása során az AID enzim aktiválódhat és az egész genomra kiterjedő, köztük a c-MYC, a PAX-5 és a RhoH géneket érintő genetikai instabilitás alakulhat ki. Ugyancsak a pályázat keretében karakterizáltuk a WHO által meghatározott, krónikus lymphocytás leukémia emelkedett számú prolymphocytával (CLL/PL) nevezett entitás biológiai sajátosságait. IgVH gén, FISH és high resolution comparative genomic hybridization (HR-CGH) módszerek segítségével magas arányú genomikus amplifikáció és deléció arányokat valamint intenzív klonális szelekciót és evolúciót igazoltunk. Ezen eredmények arra utalnak, hogy a CLL/PL kialakulásában genomikus instabilitás és klonális evolúció játszhat szerepet. | As a result of grant support we have provided evidences that in high-grade transformation of chronic lymphocytic leukemia (CLL) and follicular lymphoma (FL) and development of mediastinal large B-cell lymphoma (MLBL), a recently described genetic instability called aberrant somatic hypermutation (ASH) has a central role. We have also demonstrated that in lymphoma transformation and in MLBL, where tumor cells display ASH, the enzyme which is involved in the somatic hypermutation and switch recombination of germinal center B-cells called activation-induced cytidine deminase (AID) have high expression. These results suggest that activation of AID enzyme in the natural history of B-cell lymphomas may generate a genome wide genetic instability causing mutations of several genes including c-MYC, PAX-5 and RhoH. We have also characterized the biological features of a WHO lymphoma entity called chronic lymphocytic leukemia with increased prolymphocytes (CLL/PL). Using IgVH gene, FISH and high resolution comparative genomic hybridization (HR-CGH) analysis we have shown high number of genomic imbalances and intensive clonal evolution and selection in the course of the CLL/PL suggesting that a genome wide instability of the neoplastic cells may play a role in the development of the disease.