A szöveti renin-angiotenzin rendszer szerepe az intracelluláris kalcium-homeosztázis zavarainak kialakulásában diabéteszes kardiomiopátiában = The role of tissue renin-angiotensin system in the derangement of intracellular calcium handling in diabetic cardiomyopathy

摘要

A diabétesz szívszövődményeinek hátterében kimutatható az intracelluláris kalcium (Ca2+i) szabályozó folyamatok egyensúlyának felborulása. A Ca2+i háztartás zavarok etiológiája azonban nem tisztázott. Hipotézisünk az volt, hogy a szívben diabétesz során aktiválódó szöveti renin-angiotenzin rendszer (RAS) szerepet játszik a Ca2+i homeosztázis eltéréseinek patofiziológiájában. Célunk a hipotézis igazolása mellett az összefüggés szerepének tisztázása volt a szívfunkció hanyatlásában. Kísérleteinket 1-es és 2-es típusú diabéteszes patkánymodellen is elvégeztük. A beteg állatokat krónikusan kezeltük ACE-gátló enalaprillal és angiotenzin 1-es (AT1) receptor blokkoló losartannal. Izolált szív készítményen regisztráltuk a szív kontraktilis teljesítményét jellemző paramétereket és Indo-1 felszíni fluorometriával a Ca2+i tranzienseket. Ezt kiegészítettük echokardiográfiás mérésekkel, szövettani elemzéssel, szöveti fehérjeszint meghatározással. Eredményeink alapján megerősítést nyert a hipotézis, mely szerint a diabéteszben megfigyelhető kardiális RAS aktiváció és a kardiomiociták Ca2+i háztartás zavara között ok-okozati kapcsolat áll fenn. Az ACE-gátlók és AT1 antagonisták alkalmazása kedvezően befolyásolja a Ca2+i tranziens elváltozásait, következményesen a szívfunkciót is. Vizsgálataink alátámasztják a RAS gátlásának terápiás indikációját 1-es és 2-es típusú diabéteszben, valamint támogatják normotóniás diabéteszes betegekben a szubdepresszor dózisú ACE-gátló kezelés alkalmazását. | The cardiac complications developing in diabetic patients are underlied by disturbances of intracellular calcium (Ca2+i) handling. However, the etiology of impaired Ca2+i cycling is unclear. We hypothesized that cardiac renin-angiotensin system (RAS) activating in diabetes may play a role. The main goal of the project was to verify this assumption and to highlight its role in the development of cardiac dysfunction. The study was performed on type 1 and type 2 diabetic rat models. Diabetic animals were subjected to chronic treatments with either ACE-inhibitor enalapril or type 1 angiotensin receptor (AT1) antagonist losartan. On isolated perfused hearts, hemodynamic parameters were recorded to characterize contractile performance. Concomitantly, Ca2+i transients were registered using Indo-1 surface fluorometry. The study was supplemented with echocardiography, histology, and determination of protein expression of main Ca2+ handling enzymes. The results confirmed the hypothesis proving that cardiac RAS activation in diabetes contributes to the development Ca2+i handling disorders, and consequently to the decline of cardiac contractile function. ACE-inhibitor and AT1 antagonist therapies improve the observed Ca2+i transient defects and thereby cardiac performance. The study provides evidence to promote the indication of RAS inhibitory therapies in both type 1 and type 2 diabetes, and to support the application of subdepressor ACE-inhibitor treatment in normotensive diabetics.