Hatékony tumorellenes készítmények előállítása target és drug molekulák kombinációjával = Synthesis of effective antitumoricidal compounds with the combination of target and drug molecules

摘要

Az irányított tumorterápiában alkalmazható új vegyületeket terveztünk és állítottunk elő. GnRH-III dimer származékok nagyobb tumorellenes hatást és kisebb endokrin aktivitást mutattak, mint a monomer. Enzim stabilitásuk szintén fokozódott. In vivo tumorellenes hatásukat HT-29 vastagbél tumort hordozó egereken tesztelve 50%-os gátlást értünk el. GnRH-I illetve GnRH-II és GnRH-III hormone peptideket tartalmazó vegyes dimereket is előállítottunk. T47-D emlőtumor sejteken 80% fölötti gátlást tapasztaltunk egy GnRH-I és GnRH-III peptidet tartalmazó dimer esetén. A dimerek szabadalmaztatása folyamatban van. A GnRH-III hormont hatóanyagok szállítására is felhasználtuk. Antraciklineket kapcsoltunk hozzá észter-, hidrazon- oxim és amidkötéssel. Az utobbi kivételével valamennyi konjugátum jelentős in vitro tumorellenes hatást mutatott. A daunorubicin-GnRH-III oximkötésű konjugátumot választottuk ki in vivo kísérletekhez C26 egér vastagbéltumort hordozó egereken. Ha a kezelést a 4. és 7. napon végeztük a tumorbeültetést követően, 40-50%-os tumornövekedés gátlást kaptunk (15 mg/kg Dau hatóanyag tartalom mellett). Ugyanakkor a konjugátum kivédte a drog toxikus hatását, és túlélésnövekedést is eredményezett a szabad droghoz képest. Ez az első olyan eredmény, ahol oximkötéssel konjugált daunorubicin származékkal tumorellenes hatást értek el. Tuftsin-szerű hordozómolekulák alkalmazásával kemotaxison alapuló hatóanyag célbajuttatást tudtunk megvalósítani. | New derivatives for targeted cancer therapy were developed. Dimers derived from GnRH-III had higher antitumor effect on cancer cells and lower activity on LH secretion than the monomer. Enhanced enzymatic stability of the dimers was also determined. The in vivo antitumor effect of the dimers was studied on HT-29 colon tumor bearing mice and 50% tumor growth inhibition was detected. Asymmetric dimer derivatives derived from GnRH-I or GnRH-II and GnRH-III were prepared. The combination of GnRH-I and GnRH-III resulted in a superagonist compound having 80% in vitro antiproliferative effect on T47-D human breast cancer cells. GnRH-III was also used as targeting moiety for anticancer drug delivery. Anthracyclines were attached to it via ester, hydrazone, oxime or amide bond. Except amide bond containing derivatives all compounds with other type of linkage have significant antitumor activity. Oxime bond-linked Daunorubicin?GnRH-III conjugate was selected for in vivo studies on C26 murine colon carcinoma bearing mice. The results showed that the application of the conjugate prevent the toxic side effect of the free drug. The highest tumor growth inhibition (40-50%) was observed when the treatments were performed on days 4 and 7 after tumor transplantation using 15 mg Dau content in conjugate/kg body weight. This is the first study indicating significant antitumor effect of a Dau-conjugate with oxime linkage. Chemotactic drug targeting with tuftsin like carriers was also used.