Funkcionális genomikai, mikro-RNS és fehérjeszintű vizsgálatok a sporadikus mellékvese daganatok patogenezisének tanulmányozására eddig ismeretlen patomechanizmusok felderítése céljából. = Functional genomics, microRNA and protein level studies on sporadic adrenal tumor pathogenesis in search for novel pathomechanisms.

摘要

Különböző típusú mellékvese daganatok molekuláris vizsgálatát végeztem mRNS, mikroRNS és fehérje szintű megközelítéssel. A mellékvesekéreg daganatokban a hisztamin bioszintézisért felelős enzim és a hisztamin receptorok eltérő kifejeződését találtuk mind mRNS, mind fehérje szinten: a hisztamin 3-as receptora a malignitás markereként is szóbajön. Mellékvesekéreg daganatokban szignifikáns mikroRNS expressziós különbségeket találtunk a jó- és rosszindulatú mellékvesekéreg daganatok között: legalkalmasabb markernek a miR-503 és miR-511 expressziós különbsége tűnik. A mikroRNS-ek biológiai hatásának felderítésére egy új, párhuzamos mRNS expressziós vizsgálaton alapuló szövetspecifikus target predikciós módszert dolgoztunk ki, ami a sejtciklus G2-M ellenőrzőpontjának károsodását jelezte. Metaanalízis keretében vizsgáltuk a mellékvesekéreg daganatok eddig közölt funkcionális genomikai vizsgálatainak eredményeit, ami három fő patogenetikai útvonalat mutatott ki: 1. a sejtciklus károsodását, 2. a retinsav jelátviteli útvonalat, 3. immun-komplement rendszer eltéréseit. A c-myc protoonkogén csökkent expresszióját, mint központi patogenetikai elemet azonosítottuk. A phaeochromocytomák között is szignifikáns mikroRNS expressziós eltéréseket találtunk különböző sporadikus benignus, öröklődő és sporadikus recidiváló daganatokban. A miR-1225-3p a recidiva markereként jön szóba és bioinformatikai vizsgálat a Notch-jelátvitel fontosságát jelezte a recidiva folyamatában. | Different types of adrenal tumors have been studied by molecular approaches involving mRNA, microRNA and protein level studies. We have observed the differential expression of histamine biosynthetic enzyme and histamine receptors in adrenocortical tumors both at mRNA and protein levels: overexpression of type 3 histamine receptor might be a marker of maignancy. Significant differences in microRNA expression have been found among benign and malignant adrenocortical tumors: difference in the expression of miR-503 and miR-511 seems to be the best marker of malignancy. For the elucidation of the biological relevance of microRNAs, we have developed a novel, tissue-specific target prediction approach based on the results of a parallel mRNA expression profiling: this revealed damage of cell cycle G2-M checkpoint. Results of published functional genomics data on adrenocortical tumors were studied in a meta-analysis that showed three major pathogenic pathways: i. damage of cell cycle, ii. retinoic acid signaling, iii. immune-complement changes. The underexpression of c-myc was revealed as a central pathogenic event in the meta-analysis. Among pheochromocytomas, we have also revealed significant microRNA expression changes in different sporadic benign, hereditary and sporadic recurring tumors. miR-1225-3p was identified as a potential marker of recurrence that could be clinically relevant. Bioinformatical analysis showed the relevance of Notch-signaling in pheochromocytoma recurrence.