Investigação de novas formas sólidas de diflunisal e de lamotrigina. Uma abordagem termodinâmica

摘要

Nesta tese são investigadas novas formas sólidas de dois activos farmacêuticos com amplaaplicação em prática clínica, o diflunisal e a lamotrigina. O primeiro é um anti-inflamatório nãoesteróideque tem recentemente sido alvo de interesse renovado pelo seu potencial na terapia oralda polineuropatia amiloidótica familiar. A lamotrigina tem actividade como anticonvulsivante etambém no tratamento da doença bipolar. A biodisponibilidade oral destes dois activos é limitadapela sua baixa solubilidade aquosa, classe II do sistema de classificação biofarmacêutica. A importânciaclínica destes activos e o interesse em incrementar o seu desempenho biofarmacêutico fazem dapesquisa de novas formas sólidas um tema de elevado interesse e actualidade.Nesta investigação foi dado particular relevo à pesquisa de co-cristais, não descurando aeventual identificação de polimorfos, solvatos ou sais. Numa perspectiva de engenharia de cristaisforam escolhidos co-formadores com grupos funcionais complementares aos dos activos,nomeadamente as piridinacarboxamidas, picolinamida, nicotinamida e isonicotinamida, e as duasxantinas, cafeína e teofilina (estas últimas em associação com a lamotrigina).Na pesquisa de co-cristais foi seguida uma abordagem termodinâmica, que incluiu o estudode misturas binárias de diferente composição por calorimetria diferencial de varrimento econstrução dos diagramas de fase binários sólido-líquido. Como método de preparação das misturasfoi privilegiada a mecanoquímica, sendo a caracterização dos sólidos complementada por estudos dedifracção de raios-X de pó, por espectroscopia de infravermelho, termomicroscopia etermogravimetria.xivO estabelecimento dos diagramas de fase binários sólido-líquido permitiu identificarinequivocamente a formação de co-cristais entre o diflunisal e qualquer uma das trêspiridinacarboxamidas e a respectiva estequiometria: (1:1, diflunisal :co-formador) no caso do isómeroorto, picolinamida, e (2:1) com os isómeros meta, nicotinamida, e para, isonicotinamida. Foramtambém identificadas misturas eutécticas que poderão ser igualmente úteis em formulaçãofarmacêutica. Os diagramas ternários (diflunisal+piridinacarboxamida+etanol), estimados usandomedidas de solubilidade, permitiram definir condições de obtenção dos co-cristais puros porcristalização a partir deste solvente, o que poderá ser útil em processos de transposição de escala.O estudo por espectroscopia de infravermelho aponta para arranjos cristalinos comsemelhanças estruturais nos co-cristais com a mesma estequiometria, diflunisal:nicotinamida ediflunisal:isonicotinamida (pelo menos no que diz respeito a sintões supramoleculares), comdiferenças acentuadas relativamente ao co-cristal diflunisal:picolinamida. No entanto, é de destacar aidentificação do heterossintão ácido – N-piridínico nos três sistemas.Atendendo às potencialidades privilegiadas do sistema diflunisal:nicotinamida foi determinadaa velocidade de dissolução intrínseca deste co-cristal resultando num incremento de 20 %relativamente a diflunisal puro. Confirma-se a capacidade desta nova forma sólida de diflunisal parauma possível formulação mais eficiente deste activo.O polimorfismo da picolinamida foi também investigado, dada a ausência de informação naliteratura. Foram observadas duas formas sólidas enantiotrópicas, uma delas identificada pela primeiravez. A estrutura cristalina deste novo polimorfo foi resolvida, constatando-se a formação de dímeroscentrossimétricos amida-amida, que se ligam dois a dois formando tetrâmeros, num arranjo que nãoé observado em nenhuma das estruturas de piridinacarboxamidas conhecidas.O processo de mistura de lamotrigina com qualquer dos co-formadores, por mecanoquímicana ausência de solvente, resultou em misturas físicas. O estabelecimento dos diagramas de fasebinários sólido-líquido revelou-se fundamental para identificar a formação de co-cristais e estabelecerprocedimentos de síntese reprodutíveis. Esta ocorre no processo de aquecimento das amostras,como se verificou com a isonicotinamida (2:1, lamotrigina:co-formador), com a nicotinamida (1:1),com a cafeína (2:1) e com a teofilina (1:1). Com a picolinamida, possivelmente devido a impedimentodo azoto no anel aromático, não ocorre formação de co-cristal nas condições experimentadas.Associação dos dois activos estudados nesta tese, diflunisal e lamotrigina, dá origem, também poraquecimento, a um sal na proporção 1:1. Este sal e os co-cristais com cafeína e teofilina sãopotencialmente úteis numa perspectiva de terapia dual.Por fim, é de salientar a identificação e resolução das estruturas cristalinas de duas outrasformas sólidas da lamotrigina: um etanoato (1:1) e um co-cristal-hidrato lamotrigina:teofilina:H2O(1:1:1).