Einsatz von Everolimus zur Prävention der chronischen Abstoßung nach orthotoper unilateraler Lungentransplantation in der Ratteud

摘要

Für Patienten mit Lungenerkrankungen im Endstadium stellt die Lungentransplantation (LTx) oftmals die letzte Therapiemöglichkeit dar. Während das Kurzzeitüberleben der Patienten kaum eingeschränkt ist, überleben nur 56% der lungentransplantierten Patienten das fünfte und nur 26% der Patienten das zehnte postoperative Jahr. Hauptursache für die hohen Mortalitätsraten nach LTx ist die Ausbildung einer chronischen Abstoßung in Form eines Bronchiolitis obliterans Syndroms, dessen Intensität vor allem von dem Schweregrad und der Häufigkeit der vorausgegangenen akuten Abstoßung abhängig ist. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss des erst vor einigen Jahren entdeckten m-TOR-Inhibitors Everolimus, welcher die Wachstumsfaktor-stimulierte Proliferation von T-Zellen hemmt, auf die chronische Abstoßung untersucht. Dazu wurden in einem an die klinische Situation angelehnten, schwach allogenen Inzuchtmodell (F344[RT1]lvl > WKY[RT1]l) der Ratte eine orthotope linksseitige LTx durchgeführt. Die Ratten wurden in drei Gruppen unterteilt, die Gruppe I erhielt keine Immunsuppression, die Gruppe II erhielt MP (10mg/kg i.p.) als Bolus an POD 14 bis 16 und die Gruppe III erhielt Everolimus (2.5mg/kg i.g) kontinuierlich ab POD 14 bis POD 100 zusammen mit MP wie in Gruppe II. Die Tiere in Gruppe II und III erhielten die Immunsuppressiva erst ab POD 14, das heißt nach Ausbildung einer akuten Transplantatabstoßung, so dass der Effekt von Everolimus und MP auf die chronische Abstoßung untersucht werden konnte. Am POD 20, 30, 60 und 100 wurden die Lungen geschnitten, gefärbt und die histologischen Präparate hinsichtlich der Ausprägung der akuten und chronischen Abstoßung ausgewertet. In der ersten Gruppe ohne jegliche immunsuppressive Therapie entwickelte sich in den ersten 14 Tagen eine akute Abstoßungsreaktion, die sich am POD 100 zu dem Vollbild einer chronischen Abstoßung mit obliterativer Bronchiolitis und vaskulärer Sklerose ausgebildet hat. Die zweite Gruppe unter MP verhielt sich ähnlich zu der ersten Gruppe. Die Everolimus-Gruppe (III) zeigte am POD 30 eine signifikant verminderte Anzahl der infiltrierten Lymphozyten (CD11a, CD18), eine insignifikante Reduktion der Makrophagen (ED1) und einen signifikant verminderten Anteil des aktivierten Endothels (ICAM-1) im Vergleich zu den beiden anderen Gruppen. Jedoch konnte der chronische Verlauf mit Ausbildung einer Bronchiolitis obliterans nicht verhindert werden. In allen drei Studiengruppen nach allogener LTx zeigte sich nach 100 Tagen die maximale Ausprägung der chronischen Abstoßung mit obliterativer Bronchiolitis und vaskulärer Sklerose. Damit konnte Everolimus - anders als in den Studienergebnissen nach Herz- oder Nierentransplantation - den Verlauf der chronischen Abstoßung nach LTx nicht verzögern oder verhindern.