5-Carboxamidotryptamin-Derivate als Liganden für 5-HT7- und 5-HT2A-Rezeptoren: Synthese und In-vitro-Pharmakologie

摘要

Die vorliegende Arbeit umfasst die organische Synthese und funktionelle in-vitro-pharmakologische Untersuchung von Derivaten des 5-Carboxamidotryptamin (5-CT) als Liganden an Serotonin(5-Hydroxytryptamin)-Rezeptoren des Subtyps 5-HT7 und 5-HT2A. Die Lokalisation dieser Serotoninrezeptoren erstreckt sich insbesondere auf das Zentralnervensystem sowie auf vaskuläres Gewebe.udZiel der Arbeit war die Entwicklung vielseitiger Synthesewege zur Herstellung strukturell diverser 5-CT-Derivate sowie die Identifizierung der chemischen Merkmale, die für Affinität und intrinsische Aktivität am 5-HT7-Rezeptor und für Selektivität gegenüber dem 5-HT2A-Rezeptor verantwortlich sind. An der Leitstruktur 5-CT wurden folgende Veränderungen durchgeführt:ud1)Austausch der primären, basischen Aminogruppe gegen verschieden große Monoalkylamin-, Dialkylamin- und basische heterozyklische Gruppen;ud2)Austausch der Carbonsäureamidfunktion gegen verschiedene isostere und andere funktionelle Gruppen;ud3)Verzweigung und Rigidisierung der Aminoalkylseitenkette;ud4)Substitution des Indolnukleus in der 2-Position.udDie Verbindungen wurden als potentielle Agonisten auf über 5-HT7-Rezeptoren vermittelte relaxierende Effekte an der endothelfreien, isolierten Ferkelpulmonalarterie und auf 5-HT2A-Rezeptor-vermittelte Kontraktion der isolierten Rattenschwanzarterie getestet. Die agonistische Potenz wurde im Vergleich mit den Referenzagonisten 5-CT und 5-HT (Serotonin) ermittelt und als pEC50 oder deltapEC50-Wert ausgedrückt, die intrinsische Aktivität wurde in Prozent angegeben. Die Hemmung der agonistischen Effekte konnte mit den jeweiligen Referenzantagonisten SB269970 (5-HT7) und Ketanserin (5-HT2A) im erwarteten Konzentrationsbereich erreicht werden, wodurch die Vermittlung des biologischen Effekts durch den entsprechenden Rezeptorsubtyp belegt wird. Bei Antagonisten erfolgte in Kompetitionsexperimenten die Ermittlungung des pA2-Wertes, bei partiellen Agonisten am 5-HT2A-Rezeptor gelang in den meisten Fällen auch die Ermittlung der Rezeptoraffinität in Form des pKP-Wertes.udSämtliche durchgeführten strukturellen Modifikationen der Leitverbindung 5-CT resultierten in einem deutlichen Abfall der Potenz an 5-HT7- und meist auch an 5-HT2A-Rezeptoren. Die in der Carbonsäureamidfunktion der Leitverbindung begründete Selektivität gegenüber 5-HT2A-Rezeptoren wurde durch alle Molekül-modifikationen verringert. Einige Derivate besitzen moderate Selektivität für 5-HT2A-Rezeptoren. Derivate mit beta-Verzweigung der Aminoalkyl-Seitenkette könnten für weitere Entwicklungen interessant sein. Ein Enantiomerenpaar mit tertiärer Aminfunktion, dessen rigidisierte Seitenkette aus einem optisch aktiven Prolinderivat aufgebaut werden konnte, zeigte eine Stereoselektion von 5:1 bis nahezu 10:1 an den beiden untersuchten 5-HT-Rezeptoren, das (R)-konfigurierte Isomer war in beiden Fällen das Eutomer. Da das racemische alpha-methylverzweigte 5-CT nur ein Hundertstel der 5-HT7-Rezeptoraktivität der Leitverbindung zeigte, wurde auf eine Darstellung seiner Enantiomere verzichtet.ud