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5-Carboxamidotryptamin-Derivate als Liganden für 5-HT7- und 5-HT2A-Rezeptoren: Synthese und In-vitro-Pharmakologie

机译:5-Carboxamidotryptamine衍生物作为5-HT7和5-HT2A受体的配体:合成和体外药理学

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摘要

Die vorliegende Arbeit umfasst die organische Synthese und funktionelle in-vitro-pharmakologische Untersuchung von Derivaten des 5-Carboxamidotryptamin (5-CT) als Liganden an Serotonin(5-Hydroxytryptamin)-Rezeptoren des Subtyps 5-HT7 und 5-HT2A. Die Lokalisation dieser Serotoninrezeptoren erstreckt sich insbesondere auf das Zentralnervensystem sowie auf vaskuläres Gewebe.udZiel der Arbeit war die Entwicklung vielseitiger Synthesewege zur Herstellung strukturell diverser 5-CT-Derivate sowie die Identifizierung der chemischen Merkmale, die für Affinität und intrinsische Aktivität am 5-HT7-Rezeptor und für Selektivität gegenüber dem 5-HT2A-Rezeptor verantwortlich sind. An der Leitstruktur 5-CT wurden folgende Veränderungen durchgeführt:ud1)Austausch der primären, basischen Aminogruppe gegen verschieden große Monoalkylamin-, Dialkylamin- und basische heterozyklische Gruppen;ud2)Austausch der Carbonsäureamidfunktion gegen verschiedene isostere und andere funktionelle Gruppen;ud3)Verzweigung und Rigidisierung der Aminoalkylseitenkette;ud4)Substitution des Indolnukleus in der 2-Position.udDie Verbindungen wurden als potentielle Agonisten auf über 5-HT7-Rezeptoren vermittelte relaxierende Effekte an der endothelfreien, isolierten Ferkelpulmonalarterie und auf 5-HT2A-Rezeptor-vermittelte Kontraktion der isolierten Rattenschwanzarterie getestet. Die agonistische Potenz wurde im Vergleich mit den Referenzagonisten 5-CT und 5-HT (Serotonin) ermittelt und als pEC50 oder deltapEC50-Wert ausgedrückt, die intrinsische Aktivität wurde in Prozent angegeben. Die Hemmung der agonistischen Effekte konnte mit den jeweiligen Referenzantagonisten SB269970 (5-HT7) und Ketanserin (5-HT2A) im erwarteten Konzentrationsbereich erreicht werden, wodurch die Vermittlung des biologischen Effekts durch den entsprechenden Rezeptorsubtyp belegt wird. Bei Antagonisten erfolgte in Kompetitionsexperimenten die Ermittlungung des pA2-Wertes, bei partiellen Agonisten am 5-HT2A-Rezeptor gelang in den meisten Fällen auch die Ermittlung der Rezeptoraffinität in Form des pKP-Wertes.udSämtliche durchgeführten strukturellen Modifikationen der Leitverbindung 5-CT resultierten in einem deutlichen Abfall der Potenz an 5-HT7- und meist auch an 5-HT2A-Rezeptoren. Die in der Carbonsäureamidfunktion der Leitverbindung begründete Selektivität gegenüber 5-HT2A-Rezeptoren wurde durch alle Molekül-modifikationen verringert. Einige Derivate besitzen moderate Selektivität für 5-HT2A-Rezeptoren. Derivate mit beta-Verzweigung der Aminoalkyl-Seitenkette könnten für weitere Entwicklungen interessant sein. Ein Enantiomerenpaar mit tertiärer Aminfunktion, dessen rigidisierte Seitenkette aus einem optisch aktiven Prolinderivat aufgebaut werden konnte, zeigte eine Stereoselektion von 5:1 bis nahezu 10:1 an den beiden untersuchten 5-HT-Rezeptoren, das (R)-konfigurierte Isomer war in beiden Fällen das Eutomer. Da das racemische alpha-methylverzweigte 5-CT nur ein Hundertstel der 5-HT7-Rezeptoraktivität der Leitverbindung zeigte, wurde auf eine Darstellung seiner Enantiomere verzichtet.ud
机译:目前的工作包括作为5-HT7和5-HT2A亚型的血清素(5-羟色胺)受体上的配体的5-羧酰胺基色胺(5-CT)衍生物的有机合成和功能性体外药理研究。这些5-羟色胺受体的定位尤其延伸到中枢神经系统和血管组织受体和负责对5-HT 2A受体的选择性。对5-CT的先导结构进行了以下更改: ud1)将不同大小的单烷基胺,二烷基胺和碱性杂环基团交换成伯,碱性氨基; ud2)将羧酰胺官能团交换成各种等排异构体和其他官能团; ud3)氨基烷基侧链的分支和刚性; ud4)吲哚核在2位上的取代Ud化合物作为潜在的激动剂,介导通过5-HT7受体介导的无内皮分离的仔猪肺动脉和5-HT2A受体介导的舒张作用测试离体大鼠尾动脉的收缩情况。与参考激动剂5-CT和5-HT(5-羟色胺)相比确定了激动力,并表示为pEC50或deltapEC50值,固有活性以百分比给出。用各自的参考拮抗剂SB269970(5-HT7)和酮色林(5-HT2A)可以在预期的浓度范围内抑制激动作用,从而通过相应的受体亚型证明了生物学作用的介导作用。在拮抗剂中,pA2值是在竞争实验中确定的,在5-HT2A受体上有部分激动剂的情况下,在大多数情况下,受体亲和力也以pKP值的形式确定。在5-HT7受体上的效力显着下降,并且在5-HT2A受体上也显着下降。通过所有分子修饰,基于先导化合物的羧酰胺功能降低了对5-HT2A受体的选择性。一些衍生物对5-HT 2A受体具有中等选择性。氨基烷基侧链带有β支链的衍生物可能会引起进一步的发展。一对具有叔胺功能的对映异构体,其刚性化侧链可以由旋光性脯氨酸衍生物构建,在所研究的两个5-HT受体上显示从5:1到几乎10:1的立体选择,(R)-构型的异构体在两个案件eutomer。由于外消旋的α-甲基支链的5-CT仅显示出先导化合物的5-HT7受体活性的百分之一,因此未显示其对映异构体

著录项

  • 作者

    Matzdorf Thorsten;

  • 作者单位
  • 年度 2010
  • 总页数
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 {"code":"de","name":"German","id":7}
  • 中图分类

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