C-12-Substituted Indolo 2,1-aisoquinolines as Estrogen Receptor Affinic Cytostatic Agents

摘要

Methoxysubstituted 5,6-dihydro-indolo[2,1-a]isoquinolines with a methylud(2b-f) or a formyl group at C-12 (4a-f) and 12,12-dimethylisoquinoliniumudsalts (3b-f) were synthesized and tested for cytostatic activity in vitro. Theudtetramethoxy-indoloisoquinoline 4f was the most active derivative in the Pud388 D1 leukemia cell line, whereas compounds with two methoxy groupsud(4a, 4b) were more potent against the MDA-MB 231 mammary tumorudcells. The tetraacetoxy-12-formyl-5,6-dihydro-indoloisoquinoline 9 hasudproven to be active in both cell lines (T/C = 5 %). In vivo it increased theudlife span of mice with P 388 leukemia (T/C = 133 %). The acetates 7 and 8udexhibited binding affinities for the estrogen receptor, but did not exert a selectiveudaction on hormone-dependent MCF-7 cells.ududMethoxysubstituierte 5,6-Dihydro-indolo[2,1-a]isochinoline mit einerudMethyl- (2b-f) oder Formylgruppe an C-12 (4a-f), sowie die 12,12-Dimethylisochinoliniumsalzeud3b-f wurden synthetisiert und auf cytostatischeudWirksamkeit in vitro getestet. Das Tetramethoxyindoloisochinolin 4f waruddie aktivste Substanz an P 388 D1-Leukaemiezellen, während Verbindungenudmit zwei Methoxygruppen (4a, 4b) an der menschlichen MDA-MBud231-Zellinie wirksamer waren. Das Tetraacetoxy-12-formyl-5,6-dihydroindoloisochinolinud9 war an beiden Zellinien aktiv (T/C = 5 %). In vitroudverlängerte 9 die Überlebenszeit von Mäusen mit P 388-Leukaemie (T/Cud= 133 %). Die Acetate 7 und 8 zeigten Affinität zum Östrogenrezeptor,udaber bewirkten keine selektive Hemmung an hormonabhängigen MCF-7udZellen.