Evaluation of clinical strategies to cure HIV-1 infection in patients receiving antiretroviral therapy

摘要

El desenvolupament de fàrmacs que inhibeixen el cicle de replicació del virus de la immunodeficiència humana tipus 1 (VIH-1), coneguts com teràpia antiretroviral combinada (TAR), va ser un dels majors èxits clínics del segle XX. Tanmateix, malgrat que el tractament suprimeix eficientment la replicació viral, millora la funció immunitària i disminueix la morbiditat y mortalitat associades a la síndrome de la immunodeficiència humana (SIDA), la TAR no és capaç de curar aquesta infecció i presenta diverses limitacions: (i) no pot reduir completament la inflamació crònica ni la immunosenescència, (ii) no pot eradicar les cèl·lules latentment infectades, i (iii) requereix adherència diària al tractament per evitar el rebot viral, la resistència a fàrmacs i la progressió de la malaltia. Per tant, el desenvolupament de noves estratègies amb l'objectiu de curar la infecció per VIH-1 és un requisit ineludible a nivell mundial. Les estratègies que estan sent avaluades actualment són: la optimització del tractament, la immunoteràpia, la reactivació de la latència, la vacunació terapèutica i la teràpia cel·lular i gènica. En aquest context, l'objectiu d'aquesta tesi és avaluar el potencial curatiu de quatre estudis clínics basats en: (i) immunoteràpia amb interferó-α (IFNα), (ii) reactivació de latència amb carbonat de liti, (iii) vacunació terapèutica amb immunogen de regions conservades de VIH-1 (MVA.HIVconsv), i (iv) teràpia cel·lular amb trasplantament de cèl·lules mare hematopoètiques utilitzant cèl·lules de cordó umbilical resistent a la infecció per VIH-1. Tots aquests estudis es van realitzar en individus tractats en fase crònica i amb virèmia suprimida. En els estudis avaluats es van analitzar marcadors virològics i immunològics per quantificar el reservori de VIH-1 i la funció immunològica, utilitzant mètodes de biologia cel·lular i molecular. Els resultats van mostrar que tant la immunoteràpia amb IFNα com l'administració de liti es podrien utilitzar com a implementació del tractament, en combinació amb la TAR, ja que ambdós actuen com a repressors virals. A més, es va observar que la vacuna de regió conservada MVA.HIVconsv genera respostes citotòxiques específiques contra regions conservades del genoma de VIH-1; ara bé, aquestes respostes no són suficients com per afectar al reservori del VIH-1, de manera que aquesta vacunació hauria de ser administrada en combinació amb agents reactivadors de la latència. Finalment, el trasplantament de cèl·lules de cordó umbilical resistent a la infecció per VIH-1 va mostrar que el pacient infectat per VIH-1 tractat podria haver-se curat mitjançant aquesta estratègia terapèutica. Malauradament, el pacient va morir tres mesos després del trasplantament degut a una ràpida progressió del limfoma que patia, i no va ser possible confirmar aquesta hipòtesi amb anàlisis posteriors. Per tant, és necessari realitzar més estudis clínics basats en aquestes o noves estratègies terapèutiques per aconseguir un tractament, d'aplicació generalitzada per a tots els individus infectats per VIH, el qual permeti aconseguir curar definitivament aquesta pandèmia.