Flexible approach to stemona alkaloids total syntheses of (–)-stemospironine and rhree new diastereoisomeric analogs /

摘要

Els extractes d'algunes plantes de la família Stemonaceae s'utilitzen als països asiàtics pel tractament de diferents malalties i per les seves propietats antiparasitàries. Aquests extractes contenen una sèrie d'alcaloides amb estructures relacionades que són responsables dels seus efectes terapèutics. Tots els alcaloides d'Stemona són compostos policíclics i la majoria presenten un nucli de pirrolo[1,2-a]azepina com a característica estructural més destacada. Molts d'ells incorporen una o més subestructures d'α-metil-γ-butirolactona unides al nucli azabicíclic. El nostre grup de recerca va dissenyar una estratègia en la que el nucli de pirroloazepina es genera al principi de la seqüència i els altres fragments específics s'integren posteriorment, per poder accedir a diferents alcaloides a partir d'un intermedi comú, generant diversitat molecular. El nucli azabicíclic característic es sintetitza mitjançant una reacció de cicloaddició 1,3-dipolar entre una nitrona quiral i una olefina electrodeficitària. En aquesta tesi, s'han sintetitzat stemospironina i tres nous anàlegs diastereoisomèrics, 116, 119 i 120. Així, la reacció d'spirolactonització de l'intermedi clau 62 es va fer mitjançant esterificació de l'alcohol terciari i posterior tractament bàsic del fosfonat 86, proporcionant la lactona 63. Després de la desprotecció de l'alcohol seguit d'oxidació, el corresponent aldehid es va tractar amb bromometilacrilat d'etil i zinc, per obtenir una mescla 1:1 de bislactones. Després de la hidrogenació dels dobles enllaços, cada bislactona es va convertir en la corresponent amina 116 o 120. Per altra banda, la reacció d'spirolactonització de 125 va proporcionar la lactona insaturada, que va ser hidrogenada per obtenir 127. Mitjançant una α- metilació es va obtenir la configuració requerida per stemospironina a C11. Les transformacions successives es van dur a terme de la mateixa manera que en la síntesi de 116 i 120, obtenint-se stemospironina i el seu anàleg 119. Les dades analítiques de l'stemospironina sintetitzada coincideixen totalment amb les descrites per l'alcaloide natural.