O efeito do stress celular na proteína precursora de amilóide de Alzheimer = The effect of cellular stress on the Alzheimer's amyloid precursor protein

摘要

A proteína precursora de amilóide de Alzheimer (APP) é um factor chave nadoença de Alzheimer (AD). Essencialmente o processamento da APP resultana produção de Abeta, o peptídeo tóxico depositado nas placas de amilóidedos indivíduos com AD. Ainda permanece por esclarecer se o processamentoda APP é afectado sob condições de stress celular, potencialmenteaumentando a quantidade de Abeta produzida. Além disso, o stress celularpode induzir alterações moleculares, associadas à AD, que podem representarmarcadores moleculares úteis para o diagnóstico da AD.Com estas questões em mente, procurámos identificar alterações, em respostaao stress celular, no processamento da APP e na expressão de outrasproteínas. Nestes estudos de monitorização considerámos que a fosforilaçãoproteica anormal e o stress oxidativo podem contribuir para a condiçãopatológica. Assim, investigámos o processamento da APP dependente dafosforilação durante o stress celular. Os dados obtidos confirmam que asecreção da APP é reduzida em situações de stress, e que o efeito é idênticoem linhas celulares de tipo neuronal e não neuronal. Os resultados obtidosrevelam que o PMA, mesmo em situações de stress (azida de sódio 1 mM)pode afectar o processamento da APP, aumentando a produção de sAPP (ofragmento secretado após o processamento de APP) que pode potencialmentereduzir a produção de Abeta. A hipótese de afectar a produção de Abetadependente da fosforilação, que por sua vez pode ter relevância num quadroclínico, mantém-se mesmo em condições de stress.Os resultados revelaram que a indução de sAPP, após a adição de ésteres deforbol, ou ácido ocadeíco, em condições de stress não é idêntica. Emcontraste, sob condições controlo, tanto os ésteres de forbol como o ácidoocadeíco produzem o mesmo efeito em termos da produção de sAPP.Aparentemente estas duas vias podem ser dissociadas em condições destress, o que de algum modo pode reflectir processamento alterado da APPem condições adversas.Nas experiências em que se analisou a expressão de outros potenciaismarcadores moleculares, foram detectadas alterações nos níveis de expressãode várias proteínas. Estes marcadores moleculares representam alvosinteressantes para futura validação e potenciais candidatos para umdiagnóstico molecular na AD. As proteínas já identificadas são importantes doponto de vista da transdução de sinais, e incluem a PP1, a HSP70, a PARP ea própria APP.