p53 promuove la progressione tumorale nelle cellule di melanoma resistenti agli inibitori di BRAF

摘要

Le mutazioni oncogeniche di BRAF nel melanoma inducono l’inappropriata attivazione di ERK1/2 portando a proliferazione incontrollata. Il trattamento con gli inibitori di BRAF risulta in una rapida regressione delle metastasi. Comunque, le cellule di melanoma si adattano velocemente agli inibitori di BRAF portando a resistenza e a re-insorgenza di metastasi dopo 6-9 mesi. Lo scopo dello studio è stato indagare il ruolo di p53 nei meccanismi di resistenza indotti dal vemurafenib in linee cellulari di melanoma. I nostri dati indicano che il trattamento cronico con gli inibitori di BRAF favorisce la selezione di cellule con l’allele p53-72R portando eventualmente alla ri-attivvaszione di alcune proprietà trascrizionali e all’aumentata sintesi di citochine che controllano la resistenza secondaria ai BRAF, in maniera paracrina. udInfatti i nostri dati dimostrano che un programma oncogenico trascrizionale p53-dipendente viene attivato nelle cellule resistenti a PLX4032 e modifica le proprietà delle cellule circostanti, promuovendo la loro resistenza agli inibitori di BRAF.