Efectos de los antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II sobre diversas corrientes de salida de K+ cardíacas humanas

摘要

Los fármacos antagonistas de los receptores tipo 1 de la angiotensina II (ARAII) se han convertido en los útlimos años en una de las primeras opciones terpéuticas en el tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca. El estudio multicéntrioco ELITE demostró que los enfermos con insuficiencia cardíaca que eran tratados conel losartánpresentabanuna menor incidencia de muerte súbita cardíaca que los tratados con captopril. Esta disminución de la mortalidad parecía ser consecuencia de la reducción en la dispersión del intervalo QTc del electrocardiogrma producido por losartán. Estos resultados sugerían que le losartán modificaba la velocidad de repolarización del potencial de acción cardíaco humano. Sin embargo, no existía, hasta la fecha, ningún estudio en el que se anlizaran los efectos de estos fármacos sobre corrientes iónicas cardíacas. En la presente Tesis Doctoral se han estudiado los efectos de cuatro fármacos ARAII sobre las corrientes de K generadas por canales cardíacos clonados de tejido humno. Los fármacos seleccionados fueron: el losartán, cabeza de serie del grupo. Los resultados obtenidos demuestran que los cuatro fármacos, a concentraciones del rango terapéutco, modifican las corrientes de salida de K a traveś de los canles hKv1,5, HERG,KvLQT1+minK y Kv4,3. Estas modificación se presenta en ocasiones como una disminución de la salida de K y en otros casos el fármaco produce un efecto doble, aumentando o disminuyendo la salida de K a tráves del canala dependiendo del potencial de membrana y de la concentración del fármaco. El candesartán es el fármaco más potente para bloquear los canales hKv1,5, HERG, KvLQT1+minK y Kv4,3, por el contrario el E3174 es el que mayor aumento produce de las corrientes hKv1,5 y HERG mientras que el eprosartán eran el más potente para aumentar la corriente,KvLQT1+minK . Los efectos directos producidos pro losartán E3174, esprosartán y candesartán sobre los canales de K cardíacos humanos pueden ser responsables de un posible efecto antiarrítmico independiente del bloqueo de los receptores tipo 1 de la angiostensina II: