Development of diffuse large B-celllymphoma mouse models and role of CXCR4 in dissemination = Desarrollo de modelos murinos de linfoma difuso de células grandes B y papel de CXCR4 en diseminación

摘要

[spa] El linfoma difuso de célula grande B (LDCGB) es el tipo de linfoma no-Hodgkin más común en la población y representa un 30% de los casos. La incorporación de rituximab al tratamiento estándar CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona) ha aumentado la supervivencia de los pacientes. Aún así, un elevado porcentaje de pacientes recaen y es necesario desarrollar nuevos fármacos. Para ello es importante obtener modelos animales que reproduzcan las características clínicas observadas en pacientes y que permitan estudiar su mecanismo patogénico y evaluar nuevos tratamientos. Por otro lado, también es necesario obtener nuevos biomarcadores capaces de predecir el pronóstico en pacientes de LDCGB. Las proteínas implicados en señalización y tráfico celular son de gran interés; entre ellas el receptor de quimioquinas CXCR4 que ha sido descrito en el tráfico de linfocitos B tumorales y en la diseminación de varias neoplasias. El principal objetivo de esta tesis es generar modelos animales bioluminiscentes de LDCGB para el estudio de la patología y para la evaluación de nuevas terapias. También evaluamos el efecto antitumoral del inhibidor de adhesiones focales E7123 en un modelo de LDCGB con afectación del sistema nervioso central. Por último, estudiamos la implicación de CXCR4 en diseminación y su valor pronóstico en biopsias ganglionares de pacientes con LDCGB. En esta tesis conseguimos desarrollar modelos murinos bioluminiscentes de LDCGB diseminado que derivan de líneas celulares de linfoma humano y que reflejan las características clínico-patológicas de la enfermedad. Además, observamos que E7123, presenta efecto antitumoral en un modelo de LDCGB con afectación del sistema nervioso central. También, describimos una correlación positiva entre los niveles de expresión del receptor CXCR4 y la migración in vitro de las células de LDCGB inducida por la quimioquina SDF-1α. Esta correlación entre niveles de expresión y agresividad se mantiene en los modelos xenógrafos de LDCGB generados; las células de linfoma con mayor expresión de CXCR4 presentan mayor tasa de injerto, diseminación y un menor tiempo de supervivencia en los ratones inyectados. Además, el pre-condicionamiento subcutáneo de las líneas celulares modifica la expresión de CXCR4 y estos cambios de expresión también correlacionan con la agresividad de las células. Por último, describimos el valor pronóstico de CXCR4 como predictor del riesgo de recaída en pacientes con LDCGB; la presencia de CXCR4 en membrana está asociada con un mayor riesgo de recidiva.