Estudi de les alteracions dels mecanismes reguladors del cicle cel.lular, apoptosi i invasió en el carcinoma de pròstata.

摘要

[cat] En aquesta tesi s´ha hipotetitzat sobre l´existència d´alteracions en l´expressió de gens reguladors del cicle cel.lular, de l´apoptosi i en els agents que intervenen en l´adquisició del fenotipus metastàsic a diferents nivells, des d´una fase inicial premaligna fins a les fases més avançades metastàsiques en carcinomes prostàtics de malalts en el nostre medi. Aquest estudi s´ha realitzat a partir de 168 mostres que inclouen 52 adenocarcinomes, 36 focus de PIN d´alt grau, 50 mostres de teixit normal adjacent al tumor, 19 metàstasis ganglionars i 11 mostres d´hiperplàsia nodular. S´han analitzat dos tipus de variables: les que corresponen als marcadors immunohistoquímics (p53, bcl-2, p21, p27, catepsina B i catepsina S), així com diverses variables clínico-patològiques. S´han establert les següents conclusions: 1.- La sobreexpressió de p53 en el model de neoplàsia prostàtica s´ha trobat predominantment a la fase de carcinoma de pròstata, la qual cosa recolza la hipòtesi que l´expressió de p53 mutada succeeix en etapes tardanes de la carcinogènesi de la glàndula prostàtica. L´associació de la sobreexpressió de p53 amb diversos paràmetres clínico-patològics, com el marge de resecció positiu i la fase S, probablement es deu a la seva associació amb el grau histològic. 2.- La freqüent sobreexpressió de bcl-2 observada en la Neoplàsia Prostàtica Intraepitelial d´alt grau suggereix un paper d´aquest gen antiapoptòtic en la tumorogènesi prostàtica inicial, on podria actuar com a factor de supervivència per contrarrestar un possible augment de l´apoptosi en lesiones premalignes i permetent la progressió tumoral. 3.- La sobreexpressió aberrant de p21Waf1/Cip1 en les cèl.lules tumorals caracteritza a un subgrup de pacients amb un curs clínic desfavorable, la qual cosa podria ser deguda a la seva associació amb el grau histològic. La regulació del punt de restricció fisiològic G1/S del cicle cel.lular podria estar alterat, amb participació de mecanismes d´activació de p21Waf1/Cip1 independents de p53. D´altra banda, la mancança d´expressió de p21Waf1/Cip1 no sembla tenir un paper rellevant, al no trobar-se associada a altres paràmetres clínico-patològics. 4.- p27Kip1 es troba expressat intensament en l´epiteli prostàtic normal i hiperplàsic i la regulació negativa és un fenomen comú en el carcinoma de pròstata, succeint en les fases inicials de l´evolució neoplàsica. Donada la capacitat supressora tumoral del gen de p27Kip1, la seva expressió disminuïda podria tenir un important paper en el desenvolupament i progressió del càncer de pròstata. 5.- En la carcinogènesi prostàtica es produeixen alteracions, sovinit múltiples, que afecten en forma de sobreexpressió a diversos gens supressors como TP53, p21Waf1/Cip1 y p27Kip1 o genes antiapoptòtics como bcl-2, suggerint la posibilitat d´un efecte colaboratiu entre ells o la necessitat de progressives alteracions fenotípiques. Això succeeix amb una especial freqüència en tumors d´alt grau histològic i, per tant, de més gran agressivitat biològica. 6.- Tant la catepsina B com la catepsina S es coexpressen freqüentment en carcinomes de pròstata i aquesta expressió sembla tenir un paper ja a fases inicials del desenvolupament. L´absència d´immunopositivitat comparable en el teixit normal suggereix un paper d´aquestes cistein proteases en la progressió del carcinoma de pròstata. 7.- La catepsina B freqüentment es sobreexpressa en tumors negatius per a Bcl-2, la qual cosa planteja un possible paper de la catepsina B en la regulació d´alguna via apoptòtica en les cèl.lules tumorals.