The role of high-fat diet in an APP/PS1 model of familial Alzheimer disease = Efecto de una dieta rica en grasas en ratones APP/PS1, modelo familiar de la enfermedad de Alzheimer

摘要

[spa] La obesidad es una pandemia mundial, la cual según estudios recientes afecta a más de 2.000 millones de personas en todo el mundo y conlleva una fuerte presión de los sistemas sanitarios globales. El problema se ve aumentado no sólo por los costes directos asociados al sobrepeso, sino también por las comorbilidades relacionadas, entre ellas el incremento del riesgo de desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer (EA), principal causa de demencia senil. Hasta el momento, la industria farmacéutica no ha sido capaz de desarrollar estrategias eficaces para el tratamiento de la EA. Por ello, ha surgido la necesidad de plantearse nuevos mecanismos moleculares que puedieran explicar el declive cognitivo de esta enfermedad. La presente tesis doctoral trata sobre los efectos provocados por la ingesta de una dieta rica en grasa (high-fat diet, HFD) en ratones salvajes C57/Bl6 (wild-type, WT) y en ratones APPswe/PS1dE9 (APP/PS1), como modelo experimental de EA familiar. Dichos ratones fueron alimentados con dieta estándar a partir del destete (21 días) hasta los 3 meses. Por otro lado se estableció un nueva línea de investigación en la cual los animales fueran alimentados con dieta estándar o HFD hasta los 6 meses de edad. Se detectó hiperfosforilación de la proteína tau, amiloidogénesis y deterioro de la señalización mitocondrial en el hipocampo de los ratones APP/PS1 a 3 meses de edad. Por otro lado, los ratones presentaban un fenotipo exacerbado a 6 meses. Además, presentaban defectos cognitivos, anomalías en la vía de señalización de la insulina en el hipocampo y alteraciones en el metabolismo periférico de la glucosa y de la insulina. La ingesta de la HFD indujo obesidad y desarrollo de síndrome metabólico, tanto en el grupo de ratones WT como en APP/PS1. Ambos grupos presentaron pérdida de memoria, alteración del metabolismo periférico de la glucosa, así como anomalías en la vía de señalización de la insulina y en el metabolismo mitocondrial en hipocampo, desarrollando un fenotipo casi diabético en el caso de los ratones APP/PS1. En los extractos corticales de estos animales alimentados con HFD se detectaron niveles de Aβ insoluble (1-42) significativamente más elevados en comparación con los alimentados con dieta estándar. En los animales transgénicos con predisposición al desarrollo de EA, la introducción de una dieta hipercalórica provocó un empeoramiento significativo del fenotipo, tanto en la periferia como en el hipocampo. En general, nuestros resultados parecen indicar que el síndrome metabólico, la diabetes y las comorbilidades asociadas podrían causar un empeoramiento significativo de los síntomas de EA.