Maintien de l’homéostasie oxydative du trophoblaste par la mélatonine dans les grossesses compliquée par un diabète gestationnel mellitus : Mélatonine, stress oxydatif et diabète gestationnel mellitus : y a-t-il un lien?

摘要

Durant la grossesse, les niveaux de pro-oxydant augmentent, par rapport aux femmesudnon enceintes, mais cette augmentation est palliée par une augmentation des défensesudantioxydantes. Le stress oxydatif (débalancement entre les pro-oxydants et antioxydants) estudimpliqué dans de nombreuses complications de la grossesse, telles que le diabète gestationneludmellitus (DGM). L'augmentation du stress oxydatif dans les cas de DGM est entre autres due àudla glucotoxicité qui endommage les cellules endothéliales engendrant ainsi un étatudd'hypoxie/réoxygénation (H/R) au niveau placentaire. La mélatonine, en plus d'être un excellentudcapteur de radicaux libres, active la synthèse et l'activité des enzymes antioxydantes. Leudtrophoblaste villeux placentaire humain produit la mélatonine et exprime ses récepteurs. Deudnombreuses études proposent que la mélatonine joue un rôle protecteur dans le stade précoceudet avancé de diverses maladies dans laquelle la pathogenèse implique des dommages induitsudpar les radicaux libres, dont le DGM et la prééclampsie. Dans ce sens, notre laboratoire audrécemment démontré une diminution significative de la production de mélatonine conséquente àudla réduction de l'expression et de l'activité de l'aralkylamine N-acétyltransférase (AANAT),udl'enzyme limitant sa synthèse, ainsi qu'une diminution de l'expression de ses récepteurs MT1 etudMT2 dans les placentas de grossesses compliquées par la prééclampsie par rapport à ceux deudgrossesses normotensives. Cependant, le rôle protecteur de la mélatonine dans le trophoblasteudvilleux ainsi que dans la pathogenèse du DGM n'a jamais été étudié.udMes hypothèses de recherche sont : 1) la mélatonine prévient le stress oxydatif du induitudpar de I'H/R; 2) les placentas de grossesse compliquée par un DGM sont caractérisés par uneudaugmentation du stress oxydatif ainsi qu'une altération du système mélatonine comparée auxudplacentas de grossesses normales. Les objectifs spécifiques sont : 1) déterminer in vitro laudcapacité de la mélatonine à prévenir le stress oxydatif induit par de I'H/R dans les primoculturesudde trophoblastes villeux; 2) comparer le niveau de stress oxydatif et l'expression des récepteursudMT1 et MT2 de la mélatonine ainsi que des enzymes AANAT et HIOMT (hydroxyindole 0-udméthyltransférase) assurant sa synthèse dans les tissus placentaires de DGM par rapport àudceux de grossesses normales.udLes résultats démontrent la capacité de la mélatonine à prévenir le stress oxydatifudplacentaire et à maintenant l'équilibre pro-oxydant-antioxydant dans le trophoblaste villeuxudhumain soumis à une H/R. L'expression de l'enzyme limitant de la synthèse de la mélatonine,udAANAT, et des récepteurs MT1 et MT2, est significativement réduite dans les placentas deudDGM vs ceux de grossesses normales. Ces travaux montrent également une augmentationudsignificative de la génération des espèces réactives de l'oxygène (ROS) conjointement à uneuddiminution significative des défenses antioxydantes dans les placentas compliqués par un DGMudcomparativement à ceux de grossesses normales.udEn conclusion, la présente étude a permis de démontrer (1) que le système mélatonineudest exprimé dans le placenta à tous les trimestre de la grossesse et est altéré dans lesudplacentas de grossesses compliquées par un GDM comparés à ceux de grossesses normales;ud(2) une augmentation des marqueurs de stress oxydatif et une diminution des enzymesudantioxydantes dans les placentas de GDM comparés à ceux de grossesses normales; et (3) queudla mélatonine exerce une action protectrice contre le stress oxydatif induit pas I'H/R dans leudtrophoblaste villeux en primoculture. Ces travaux suggèrent que la mélatonine joue un rôleudimportant dans le maintien de l'homéostasie oxydative du trophoblaste villeux et qu'uneudaltération du système mélatonine associé à une augmentation du stress oxydatif est impliquéeuddans la physiopathogenèse du DGM. Des études supplémentaires sont nécessaires pour mieuxudcerner le rôle thérapeutique et diagnostic potentiel de la mélatonine dans le DGM.