Rôle du microenvironnement hypoxique dans la formation des métastases : impact de la relocalisation intracellulaire de la furine dans l'invasion cellulaire

摘要

La compréhension des mécanismes impliqués dans la formation des métastases est l’un des défis majeurs de la recherche sur le cancer. En effet, la formation de métastases est la cause principale de mortalité chez les patients atteints du cancer. L'influence du microenvironnement tumoral fait partie intégrante de la recherche et plusieurs études démontrent qu’il joue un rôle primordial dans l’invasion des cellules tumorales. L’une des caractéristiques du microenvironnement tumoral est l’hypoxie. Les cellules cancéreuses ont développé différentes stratégies afin de survivre dans ce microenvironnement. Des études récentes rapportent que des mécanismes posttranscriptionnels sont induits par l’hypoxie tels que le routage intracellulaire de molécules d'adhésion, de protéases et l’activation de facteurs de croissance, et qu’ils influencent le phénotype métastatique des cellules cancéreuses. L’étape importante dans l’initiation de la formation des métastases est la dégradation de la membrane basale de la tumeur et de la matrice extracellulaire. Les cellules cancéreuses ont développé des stratégies afin de faciliter leur migration dont l’une est la formation d'invadopodes. Malgré plusieurs études sur la biogenèse et les fonctions de ces structures, peu de travaux ont été accomplis concernant l’influence du microenvironnement tumoral hypoxique sur la formation et les fonctions des invadopodes. Les travaux présentés dans cette thèse portent sur l’étude des mécanismes induits par l’hypoxie dans l’invasion des cellules cancéreuses. Dans le premier chapitre de la section résultats, nous démontrons que l’hypoxie induit une relocalisation stratégique de la furine, une convertase de pro-protéines, dans une boucle de recyclage en périphérie cellulaire. Nous démontrons que la redistribution de la furine favorise l’invasion cellulaire en condition hypoxique. Dans le deuxième chapitre, nous avons étudié l'impact de la relocalisation de la furine en hypoxie sur la maturation de substrats tumorigéniques. Nos résultats indiquent que l’hypoxie favorise la maturation du TGFß par la furine dans des vésicules acides. Nous démontrons que la présence d’une histidine, sensible au pH, située au site de clivage du pro-TGFß par la furine influence la capacité de cette dernière à cliver la pro-protéine. Enfin, dans le dernier chapitre, nous démontrons que l’induction hypoxique de la formation des invadopodes est principalement causée par la signalisation dépendante de Smad3 du TGFß. Nous identifions la HDAC6 comme étant un régulateur de la signalisation du TGFß en hypoxie. La HDAC6 permettrait la libération de Smad3 du réseau de tubuline, et suite à la liaison du TGFß sécrété à son récepteur, permettrait la phosphorylation et la translocation nucléaire de Smad3 afin d'induire ses gènes cibles. L'ensemble de ces travaux a permis d'identifier des molécules clés impliquées dans la formation des invadopodes en condition hypoxique. Nos travaux ont contribué de manière substantielle à nos connaissances des mécanismes impliqués dans l’invasion cellulaire dans le microenvironnement hypoxique. Nos résultats permettront en outre l’identification de cibles thérapeutiques potentielles qui pourraient servir à inhiber l’invasion cellulaire et la formation de métastases.