La cascade KRas/Raf/Mek/Erk favorise la transcription-dépendante de la voie de signalisation Notch

摘要

La voie de signalisation Notch contient quatre récepteurs transmembranaires qui sont activés de façon ligand dépendant. Les contacts cellulaires permettent l'activation des récepteurs et la relâche entre autres du fragment actif Notch 1 clivé (NIC1). Ensuite, il transloque au noyau pour s'associer à son co-activateur, CSL afin de permettre la formation d'un complexe transcriptionnel actif. La signalisation Notch est régulée à divers niveaux cellulaires. La voie Notch est très engagée durant le développement du pancréas. De plus, différents modèles ont été générés afin de mieux comprendre l'implication de la voie Notch dans le phénomène de la prolifération des cellules pancréatiques Ainsi, la voie Notch est active dans le pancréas immature et est réprimée dans le tissu adulte. La signalisation Notch est très importante pendant la carcinogenèse pancréatique. Il a été démontré que l'inhibition de la voie Notch induit une répression de la croissance cellulaire et bloque la tumorigenèse pancréatique. Une autre voie de signalisation très impliquée dans le cancer du pancréas est la voie KRas qui est mutée dans 90% des adénocarcinomes. Une coopération entre les voies Notch et KRas a été reportée dans différents types de carcinogenèse. De plus, il a été suggéré que la collaboration Notch et KRas passe spécifiquement par la cascade Mek/Erk en aval de KRas. De plus, l'inhibition de la voie Mek/Erk mène à l'inhibition de l'expression d'Hes1, une cible de la voie Notch. Ainsi, nous avions supposé que la cascade KRas/Raf/Mek/Erk favorise la transcription induite par la voie de signalisation Notch. Pour y répondre, il était donc important de déterminer l'impact de la voie Mek/Erk sur l'expression de Notch 1 clivé (NIC1) et de clarifier l'effet de cette voie sur son activité transcriptionnelle. Nous avons observé que la suractivation de la voie Mek/Erk induit un retard de migration de la protéine NIC1 qui est complètement aboli par l'inhibition de la voie Mek/Erk. Des études plus approfondies ont révélé que ces formes de plus haut poids moléculaires étaient des formes phosphorylées de NIC 1 qui pouvaient être associées directement à l'action des Erk 1. Nous avons découvert que ces modifications permettent de réguler l'activité transcriptionnelle de Notch. Ainsi, la phosphorylation de NIC1 induite par la voie Mek/Erk est associée à une augmentation de l'activité transcriptionnelle dépendante de Notch qui mène à l'expression du gène cible, Hes1. Il semble aussi que le domaine PEST de NIC 1 est essentiel afin de permettre les phosphorylations Erk-dépendantes. D'autres effets spécifiques de la voie Mek/Erk sur Notch restent à être découverts. Enfin, le potentiel de cette collaboration entre les voies Notch et KRas/Raf/Mek/Erk pourrait être impliquée dans divers processus cellulaires.