Le rôle de la partie C-terminale de la mucine MUC16 (CA125) dans la transformation des cellules et dans la tumorigénèse du cancer ovarien

摘要

Le cancer de l’ovaire est le cancer gynécologique le plus mortel. La mortalité associée à ce cancer est en en grande partie relié au diagnostic tardif de la maladie. Malgré l’évolution des traitements durant les 30 dernières années, le cancer de l'ovaire reste difficile à traiter et à dépister. Pendant les premiers événements de la transformation tumorale et dans les stades ultérieurs de la progression du carcinome ovarien, il se produit plusieurs changements. Les caractéristiques épithéliales des cellules seront favorisées, l’expression de N-cadhérine sera favorisée et le profil d’expression de plusieurs protéines sera influencé. Notamment l’expression des mucines, dont l’apparition de l’expression de la mucine MUC16. MUC16 (CA125) est une glycoprotéine de type mucine qui est surexprimée dans 80 % des cancers ovariens épithéliaux (CEO) et par les cellules de la surface de l’ovaire transformé. Cependant, elle n’est pas exprimée dans l’épithélium des ovaires normaux. Puisque les cellules épithéliales de l’ovaire ne l’expriment pas, il est logique de se demander si son expression ne confère pas un avantage aux cellules cancéreuses or, on connaît très peu de son rôle dans la pathogenèse des CEO. Des résultats préalablement obtenus par notre laboratoire indiquent que la partie C-terminale de MUC16 joue un rôle important dans la migration, l’invasion, le processus métastatique et dans la tumorigénèse. Ces observations suggèrent un rôle précoce de MUC16 dans la pathogenèse du CEO. Toutefois, son rôle précis dans la transformation cellulaire n’a pas été établi. Afin d’approfondir nos connaissances sur les fonctions de MUC16 dans la transformation cellulaire, la partie C-terminale de MUC16 (MUC16-CTD) a été exprimée de façon stable dans un modèle classique utilisé afin de déterminer le potentiel ontogénique d’une protéine, soit les fibroblastes de souris NIH3T3 et dans les cellules ovariennes de la surface épithéliale (OSE) immortalisées par la télomérase. Des clones indépendants ont été sélectionnés et l’expression de MUC16-CTD a été validée. Par la suite, nous avons procédé à des essais standards de transformation, soit la formation de foyers en conditions adhérées et non-adhérées, la prolifération cellulaire en présence de concentrations faibles et normales de sérum et la formation de tumeurs sous-cutanées. Des clones stables ont été obtenus et évalués pour l’expression de MUC16-CTD. Deux clones indépendants ont été sélectionnés (CTD1 et CTD2) et l’expression de MUC16-CTD a été validée par immunobuvardage, PCR et immunofluorescence. Les cellules exprimant MUC16-CTD ont formé significativement plus de foyers en conditions adhérées et non-adhérées. On a aussi observé une augmentation de la prolifération dans les cellules exprimant MUC16-CTD en conditions normales et appauvries de sérum. Finalement, nous avons observé la formation de tumeurs sous-cutanées dans les souris NUDE.En conclusion, ces résultats suggèrent que MUC16-CTD est suffisant pour induire la transformation des cellules NIH3T3 et des cellules OSE immortalisées.