Die Bedeutung des Peptidhormons Intermedin in der Therapie der Herzinsuffizienz am Modell ischämisch/reperfundierter isolierter Rattenherzen

摘要

Die Herzinsuffizienz ist eine chronische Erkrankung, die in der Regel mit einer akuten ischämischen Schädigung des Myokards beginnt und durch sekundäre Remodellingprozesse progredient verläuft. In jüngsten Studien wurde ein neues Peptidhormon der Kalzitonin-Peptidhormon-Familie namens Intermedin entdeckt, welches einerseits an der Regulation des kardio-vaskulären Systems beteiligt ist, andererseits auch in der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz eine wichtige Rolle zu spielen scheint. Das Ziel dieser Arbeit war, das Wirkungsprofil von Intermedin unter physiologischen als auch pathologischen Bedingungen zu beleuchten und mögliche Signaltransduktionswege näher zu beschreiben. Zu diesem Zweck wurden Rattenherzen in einer Langendorff-Apparatur unter normoxen und ischämischen Bedingungen studiert und die Effekte einer temporären Intermedin- bzw. cAMP-Substitution auf die Herzfunktion sowie auf die Expression kardialer Gene untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchung liefern Hinweise dafür, dass Intermedin sowohl unter Normoxie als auch unter Ischämie akut den systolischen und diastolischen Blutdruck, die ventrikuläre Druckdifferenz (zwischen systolischem und diastolischem Blutdruck) sowie den koronaren Perfusionsdruck signifikant reduziert und die Herzfrequenz steigert. Es konnte kein Einfluss von Intermedin auf die Entstehung eines postischämischen Herzödems nachgewiesen werden. Die mRNA-Expressionsanalyse erbrachte in den linken und rechten Ventrikeln der normoxen Herzen keine signifikanten Veränderungen. Unter Ischämie war dagegen die Expression der Gene SERCA und BAX unter Intermedin-Einfluss und der Gene ANP, BNP, ODC, BCL2 und BCL XL unter cAMP-Einfluss in den linken Ventrikeln signifikant induziert. In den rechten Ventrikeln kam es unter Intermedin zu einer BCL2-Expressionssteigerung, unter cAMP zu einer Expressionssteigerung von ANP, ODC, BAX, und BCL2 und einer Expressionsminderung der SERCA. Die gewonnenen Herzfunktionsdaten legen eine protektive Funktion von Intermedin auf das Myokard nahe. Die Reduktion der myokardialen Kontraktilität in Verbindung mit einer gesteigerten koronaren Perfusion könnte über einen effizienteren Energiehaushalt das Myokard vor weiteren Schäden bewahren. Nach aktuellem Wissensstand besteht noch Uneinigkeit bezüglich der Wirkung von Intermedin auf die Kontraktilität, wobei dies in den abweichenden Versuchsaufbauten begründet sein könnte. Ein weiterer kontrovers diskutierter Punkt ist die durch Intermedin angestoßene intrazelluläre Signalkaskade. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen eine cAMP-unabhängige Signalübertragung nahe, wohingegen andere Studien cAMP als primären Second-Messenger von Intermedin sehen. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen auf eine NO-vermittelte, intrazelluläre Signaltransduktion schließen. Auf zellulärer Ebene scheint Intermedin die Pathogenese der Herzinsuffizienz über den zellulären Ca2+-Haushalt sowie über die Inhibition der Zellhypertrophie positiv zu beeinflussen. Überraschenderweise wirkt Intermedin über den intrinsischen Apoptosesignalweg pro-apoptotisch. Da jedoch keine Untersuchungen bezüglich der Endstrecke des Apoptosesignalwegs bzw. des tatsächlichen Zelluntergangs angestellt wurden, ist eine endgültige Beurteilung anhand der gewonnenen Daten nicht möglich. Sollten sich die positiven Effekte des Intermedins in zukünftigen Studien bestätigen, käme das Peptidhormon möglicherweise als neues Therapeutikum der akuten postischämischen Herzinsuffizienz in Frage. Darüber hinaus könnte es aufgrund seiner Expressionssteigerung in geschädigtem Myokard auch als diagnostischer Marker verwendet werden.