Die Rolle zirkulierender Fibrozyten in der Pathogenese der pulmonal arteriellen Hypertonie

摘要

Die Pulmonale Hypertonie (PH) ist eine vaskuloproliferative Erkrankung, die durch eine Druck- und Widerstandserhöhung in der pulmonalen Zirkulation charakterisiert ist. Heterogene strukturelle Veränderungen der distalen Pulmonalgefase führen zu einer progredienten Obliteration des Lumens mit konsekutiver Erhöhung des pulmonal vaskularen Widerstands und einer vermehrten Rechtsherzbelastung. An der Progression des vaskularen Remodellings sind verschiedene zellulare Mediatoren und Signalmechanismen beteiligt, die Hypertrophie, Hyperplasie und Deposition extrazellularer Matrix-Komponenten induzieren. Aktuelle Untersuchungen implizieren, dass die Rekrutierung von zirkulierenden mesenchymalen Vorlauferzellen, genannt Fibrozyten, zur Manifestation der PAH beitragt. Diese fibroproliferativen Zellen begünstigen über autokrine und parakrine Signalwege die Initiation und Progression des vaskularen Remodellings der distalen Pulmonalgefase und konnten somit ein interessantes pharmakologisches Target darstellen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Rolle zirkulierender Fibrozyten in der Pathogenese der PAH zu untersuchen. Dazu wurden Fibrozyten aus peripher-venösem Blut von IPAH-Patienten (n = 54) und Patienten mit CVD assoziierter PAH (n = 12) isoliert, kultiviert und nach 7 Tagen mittels Fluoreszenzmikroskopie quantifiziert. Als Kontrolle dienten altersgematchte gesunde Kontrollprobanden (n = 23) sowie Patienten mit PVH (n = 20). Eine signifikante Erhöhung der Anzahl zirkulierender Fibrozyten bzw. adhärenter Zellen konnte bei Patienten mit PAH und PVH im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet werden. Interessanterweise konnte von einer vermehrten Rekrutierung dieser Vorlauferzellen nicht zwingend auf eine gesteigerte Expression der Zytokine PDGF-BB, VEGF-A, TGF-bera und SDF-1alpha im Zellüberstand geschlossen werden. Lediglich fur die Genexpression des Kollagen-I Schlüsselenzyms P4HB ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen PAH-Patienten und Kontrollkollektiv. In Bezug auf die klinische Bedeutung von Fibrozyten zeigte sich keine Korrelation zwischen Zellzahl und hämodynamischen Parametern, die den klinischen Schweregrad der PH widerspiegeln. Die Rekrutierung dieser Zellen konnte durch den Einsatz etablierter Medikamente in der Behandlung der PH nicht beeinflusst werden. Diese Ergebnisse lassen die Vermutung zu, dass zirkulierende Fibrozyten bei Patienten mit PAH vermehrt rekrutiert werden und zu einem gewissen Grad an pulmonalen Gefässumbauprozessen beteiligt sein konnen. Die zugrunde liegenden zellularen Mechanismen sind allerdings nur ansatzweise geklärt und müssen in weiterführenden Studien untersucht werden. Limitationen der Arbeit sind die relativ niedrigen Patientenzahlen in den einzelnen Subgruppen.