Altersabhängige Effekte auf inflammatorische Mediatoren und zentralnervös kontrollierte Krankheitssymptome bei systemischen Entzündungsreaktionen der Ratte

摘要

Im Altern kommt es zu komplexen Veränderungen des Immunsystems, welche sich dahingehend äußern, dass ältere Personen mit einer erhöhten Infektionsrate, einer verstärkten Krankheitssymptomatik und einer erhöhten Mortalitätsrate auf eine Infektionskrankheit reagieren. Das sogenannte „sickness behaviour“ umfasst zentralnervös kontrollierte Krankheitssymptome, welche im Rahmen eines systemischen Entzündungsgeschehens auftreten. Mit Ausnahme der Fieberreaktion, welche in den meisten Fällen erniedrigt oder nicht vorhanden ist, sind die meisten dieser Symptome im Alter verstärkt ausgeprägt. Das Vorliegen einer subklinischen, chronischen Entzündungsreaktion (ohne vorherigen Kontakt mit einem entzündungsauslösenden Immunstimulus) sowohl peripher (Blut, periphere Organe) als auch zentral im Gehirn wird mittlerweile als eines der Hauptmerkmale des Alterns angesehen. Bisher waren die meisten Studien darauf beschränkt, Abweichungen in den Zytokinleveln zu untersuchen, ohne Veränderungen in den unterliegenden immunoregulatorischen Signalwegen näher zu beleuchten. In der vorliegenden Arbeit wurde eine tiefergehende Untersuchung der Veränderungen in den inflammatorischen Signalwegen unter Berücksichtigung von inflammatorischen Transkriptionsfaktoren, Enzymen der Prostaglandinsynthese sowie von anderen potentiell implizierten Faktoren wie oxidativen Stressmarkern und neuen endogen regulatorischen Molekülen, den microRNAs, unternommen. Neben den erwähnten inflammatorischen Markern rücken jedoch mittlerweile auch verstärkt andere Faktoren in den Fokus, die ebenfalls einen Einfluss auf die immunbedingten Veränderungen haben könnten. In der vorliegenden Arbeit wurde der potentielle Einfluss anderer altersassoziierter Zustände untersucht. Dazu gehörten erhöhte Plasmalevel des zytokin-ähnlichen Hormons Leptin, welches auch als neuroimmuner Mediator bekannt ist, und altersassoziierter Adipositas auf die im Alter beobachteten Veränderungen der „sickness response“. Als therapeutischer Ansatz wurde der Effekt des antiinflammatorischen Wirkstoffes Rosiglitazon auf die Entzündungsreaktion untersucht. Abschließend wurde ebenfalls der mögliche Einfluss dieser inflammatorischen Veränderungen auf die altersbedingte Dysregulation der HPA-Achse und die Auswirkung auf Stress-induzierte Reaktionen analysiert.