SCN1A mutation analysis in Myoclonic Astatic Epilepsy and Severe Idiopathic Generalized Epilepsy of Infancy with Generalized Tonic Clonic Seizures

摘要

Die myoklonisch-astatische Epilepsie, die schwere myoklonische Epilepsie des Kindesalters und die frühkindliche Grand mal-Epilepsie mit alternierendem Hemi-Grand mal gehören zu den frühkindlichen myoklonischen Epilepsien. Alle drei Syndrome sind genetisch determinierte idiopathische generalisierte Epilepsien.In Großfamilien mit gehäuft auftretenden generalisierten Epilepsien (sog. GEFS+-Syndrom) wurden ursächliche Mutationen in Genen von vier Ionenkanälen (SCN1A, SCN1B, SCN2A, GABRG2) nachgewiesen. Mehrere der Mutationsträger litten an einer der drei Formen der frühkindlichen myoklonischen Epilepsien. In Folgeuntersuchungen wurden auch bei Patienten mit sporadisch auftretender schwerer myoklonischer Epilepsie des Kindesalters und frühkindlicher Grand mal-Epilepsie Mutationen insbesondere im SCN1A-Gen, nachgewiesen. Die sporadische myoklonisch-astatische Epilepsie war zeitgleich zum experimentellen Teil unserer Arbeit Gegenstand zweier Studien anderer Arbeitsgruppen, die keineMutation nachweisen konnten.Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Kollektiv von Patienten mit myoklonisch-astatischer Epilepsie auf Mutationen im Gen des Natriumionenkanals SCN1A untersucht. Zwölf dieser Patienten hatte Prof. H. Doose in den 1970er Jahren zur Erstbeschreibung dieses Epilepsiesyndroms herangezogen. In die Studie wurden neben 21 Patienten mit myoklonisch-astatischer Epilepsie 17 Patienten mit frühkindlicher Grand mal-Epilepsie, zwei mit einer schweren myoklonischen Epilepsie des Kindesalters und zehn mit noch nicht näher klassifizierbaren frühkindlichen myoklonischen Epilepsie eingeschlossen. Es wurden die 26 Exons des SCN1A-Gens sowie die angrenzenden intronischen Bereiche mittels DNA-Sequenzierung analysiert.Es konnten dabei drei bislang nicht beschriebene Mutationen und ein neuer Polymorphismus im SCN1A-Gen nachgewiesen werden. Die erste Mutation betrifft eine Patientin, deren klinischer Phänotyp zwischen myoklonisch-astatischer Epilepsie und schwerer myoklonischer Epilepsie des Kindesalters liegt. Es handelt sch um eine Ein-Basen-Insertion in Exon 9, die zur Bildung eines vorzeitigen Stopp-Codons innerhalb des selben Exons und damit zur Translation in ein trunkiertes und somit funktionsgestörtes Kanalprotein führt (c.1299insC>L434fsX449). Die zweite Mutation - Austausch einer Base im Bereich der Splice-Donor-Site des Exon 18 (IVS18+5G>C) - fand sich bei einer Patientin mit schwerer myoklonischer Epilepsie des Kindesalters. Auch hieraus resultiert mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit durch Verschiebung des Leserasters ein vorzeitiges Stopp-Codon. Bei dem dritten Patienten handelt es sich um einen Jungen mit einer schwer verlaufenden frühkindlichen Grand mal-Epilepsie. Hier wird durch eine Punktmutation eine einzelne Aminosäure in der hoch konservierten porenbildenen Schleife zwischen Segment 5 und 6 der zweiten Domäne des Kanalproteins (DIIS5-S6-linker) ausgetauscht (c.2824C>AàR936S).Es konnte somit gezeigt werden, dass auch bei sporadischer myoklonisch-astatischer Epilepsie Mutationen im SCN1A-Gen vorkommen, wohl aber eine deutlich geringere Rolle spielen als bei der schweren myoklonischen Epilepsie, bei der Mutationen in etwa 60 % nachweisbar sind. Für die frühkindliche Grand mal-Epilepsie mit alternierendem Hemi-Grand mal scheinen in unserem europäischen Kollektiv Mutationen in diesem Gen wenig relevant zu sein. In der Zusammenschau der der Literatur entnommenen und der neu hinzugewonnenen Daten lassen sich einige klinische Kriterien erkennen, die Hinweisr auf das Vorliegen einer SCN1A-Mutation geben. Prädiktiv für Mutationen im SCN1A-Gen sind der Beginn der Erkrankung bei bis dahin unauffälligen Kindern im ersten Lebensjahr, die Entwicklung mentaler Behinderungen und ataktischer Bewegungsstörungen im Verlauf und die Persistenz der Anfälle trotz adäquater Therapie. Die von uns besonders beachteten myoklonisch-astatischen Anfälle scheinen mit Mutationen im SCN1A-Gen nicht deutlich assoziiert zu sein.Als Fortführung der vorgelegten Arbeit wäre die Untersuchung der Promotorregion des SCN1A-Gens bei allen Patienten ohne Mutationsnachweis snnvoll. Parallel hierzu sollten andere im ZNS exprimierte Natriumkanäle (SCN2A, SCN1B, SCN3A, SCN8A, SCN2B, SCN3B) in die Analyse einbezogen werden. Langfristig besteht so die Hoffnung, durch das Verständnis der Pathogenese auf der Ebene der mutationsbedingt veränderten Kanalproteine neue pharmakologische Therapieansätze entwickeln zu können.