Rôle des cellules dendritiques dans la modulation de la réponse immunitaire de l'hôte contre Streptococcus suis

摘要

Streptococcus suis est un important pathogène porcin et agent zoonotique responsable deméningites et de septicémies. À ce jour, les mécanismes impliqués dans la réponseimmunitaire de l’hôte lors de l’infection par S. suis sont peu connus; et il en est de mêmepour les stratégies utilisées par S. suis afin de déjouer cette réponse. L’augmentation del’incidence et de la sévérité des cas humains souligne le besoin d’une meilleurecompréhension des interactions entre S. suis et le système immunitaire afin de générer uneréponse immunitaire efficace contre ce pathogène. Les cellules dendritiques (DCs) sont depuissantes cellules présentatrices d’antigènes qui stimulent les lymphocytes T et B, assurantla liaison entre l’immunité innée et l’immunité adaptative.L’objectif principal de ce projet était d’évaluer le rôle joué par différents facteurs devirulence de S. suis sur la modulation de la fonction des DCs et de la réponse T-dépendante.Nous avons examiné l’effet des facteurs clés pour la virulence de S. suis, dont la capsulepolysaccharidique (CPS), les modifications de la paroi cellulaire (D-alanylation de l’acidelipotéichoïque et N-déacétylation du peptidoglycane) et la toxine suilysine, sur l’activationet la maturation de DCs murines dérivées de la moelle osseuse (bmDCs). Suite à l’infectionpar S. suis, les bmDCs sont activées et subissent un processus de maturation caractérisé parl’augmentation de l’expression de molécules de co-stimulation et la production de cytokinespro-inflammatoires. La CPS est le principal facteur interférant avec la production decytokines, même si les modifications de la paroi cellulaire et la suilysine peuvent égalementmoduler la production de certaines cytokines. Enfin, la CPS, les modifications de la paroicellulaire et la suilysine interfèrent avec la déposition du complément à la surface desbactéries et, en conséquence, avec le « killing » dépendant du complément. Les résultats ontété confirmés à l’aide de bmDCs porcines.Nous avons aussi voulu identifier les récepteurs cellulaires impliqués dans la reconnaissancede S. suis par les DCs. Nous avons démontré que la production de cytokines et l’expressiondes molécules de co-stimulation par les DCs sont fortement dépendantes de la signalisationpar MyD88, suggérant que les DCs reconnaissent S. suis et deviennent activées majoritairement via la signalisation par les récepteurs de type Toll (TLRs). En effet, onremarque une diminution de la production de plusieurs cytokines ainsi que de l’expressionde certaines molécules de co-stimulation chez les DCs TLR2-/- ou TLR2-/- et TLR9-/- doublenégatives. Finalement, le récepteur NOD2 semblait jouer un rôle partiel dans l’activation desDCs suite à une infection par S. suis.Enfin, nous avons évalué les conséquences de la modulation des fonctions des DCs sur le développement de la réponse T-dépendante. Les splénocytes totaux produisent plusieurs cytokines en réponse à S. suis. Des analyses in vivo et ex vivo ont permis d’observer l’implication des cellules T CD4+ et le développement d’une réponse de type « T helper » 1 (TH1) bien que la quantité de cytokines TH1 produites lors de l’infection in vivo par S. suis demeure assez basse. La CPS de S. suis interfère avec la production de plusieurs cytokines par les cellules T in vitro. Expérimentalement, l’infection induite par S. suis résulte en de faibles niveaux de production d’anticorps anti-S. suis, mais aussi d’anticorps dirigés contre l’ovalbumine utilisée comme antigène rapporteur. Cette interférence est corrélée avec la sévérité des signes cliniques, suggérant que S. suis interfère avec le développement d’une réponse immunitaire adaptative appropriée qui serait requise pour contrôler la progression de l’infection. Les résultats de cette étude mèneront à une meilleure compréhension de la réponse immunitaire de l’hôte lors de l’infection par S. suis.