Enantiopure 3-substituted piperidines via anaziridinium ion ring expansion

摘要

Ce mémoire décrit le développement d’une nouvelle méthodologie d’expansion de cycleirréversible à partir de N-alkyl-3,4-déhydroprolinols pour former des N-alkyltétrahydropyridines 3-substituées en passant par un intermédiaire aziridinium bicyclique.Cette méthode permet l’introduction d’un vaste éventail de substituants à la position 3 et tolère bien la présence de groupements aux positions 2 et 6, donnant accès à despipéridines mono-, di- ou trisubstituées avec un excellent diastéréocontrôle. De plus, il est démontré que l’information stéréogénique du 3,4-déhydroprolinol de départ est totalement transférée vers le produit tétrahydropyridine. Additionnellement, une méthodologie futdévelopée pour la préparation des produits de départ 3,4-déhydroprolinols en formeénantiopure, avec ou sans substituants aux positions 2 et 5, avec un très bon stéréocontrôle.Le premier chapitre présente un résumé de la littérature sur le sujet, incluant un bref survoldes méthodes existantes pour la synthèse de pipéridines 3-substituées, ainsi qu’une vued’ensemble de la chimie des aziridiniums. L’hypothèse originale ainsi que le raisonnementpour l’entreprise de ce projet y sont également inclus.Le second chapitre traite de la synthèse des N-alkyl-3,4-déhydroprolinols utilisés commeproduits de départ pour l’expansion de cycle vers les tétrahydropyridines 3-substituées,incluant deux routes synthétiques différentes pour leur formation. Le premier cheminsynthétique utilise la L-trans-4-hydroxyproline comme produit de départ, tandis que ledeuxième est basé sur une modification de la réaction de Petasis-Mannich suivie par unemétathèse de fermeture de cycle, facilitant l’accès aux précurseurs pour l’expansion decycle.Le troisième chapitre présente une preuve de concept de la viabilité du projet ainsi quel’optimisation des conditions réactionnelles pour l’expansion de cycle. De plus, il y estdémontré que l’information stéréogénique des produits de départs est transférée vers lesproduits.ivAu quatrième chapitre, l’étendue des composés pouvant être synthétisés par cetteméthodologie est présentée, ainsi qu’une hypothèse mécanistique expliquant lesstéréochimies relatives observées. Une synthèse énantiosélective efficace et divergente detétrahydropyridines 2,3-disubstituées est également documentée, où les deux substituantsfurent introduits à partir d’un intermédiaire commun en 3 étapes.