Heterocyclisierungen unter Verwendung cyclischer Hydrazinium- und Hydrazoniumdithiokohlensäurediester-Salze zu zwei- und dreikernigen S,N-Heterocyclen

摘要

Ziel dieser Arbeit war es, ausgehend von cyclischen Dithiocarbazidsäureestern vom N-Boc geschützten 3-Amino-2-thioxo-2,3-dihydrothiazol-Typ, über Kondensation mit CH- und NH-aciden Verbindungen an die durch Methylierung des Thioxo-Schwefels aktivierte Position 2 und anschließenden Ringschluss über die exocyclische Amino-Funktion Heterobi- und -tricyclen darzustellen. Das pharmakologische Potential der so erhaltenen neuen Verbindungen sollte durch verschiedene biologische Testungen ergründet werden. Zunächst wurden zur Erweiterung der Variationsmöglichkeiten sieben neue N-(2-Thioxo-2,3-dihydrothiazol-3-yl)-carbamidsäure-tert-butylester synthetisiert, die sich in den Substituenten der Positionen 4 und 5 unterscheiden. Fünf dieser Verbindungen wurden im Laufe der vorliegenden Arbeit erfolgreich zu den Zielverbindungen umgesetzt. Die N-(2-Thioxo-2,3-dihydrothiazol-3-yl)-carbamidsäure-tert-butylester wurden zunächst mit Methyliodid nach einer in unserem Arbeitskreis entwickelten Methode in Position 2 aktiviert, so dass sie mit verschiedenen einfachen, phenylogen und vinylogen doppelt aktivierten CH-aciden Verbindungen durch nucleophilen Angriff zu den entsprechenden Keten-N,S-acetalen umgesetzt werden konnten. Über die so eingeführten Keto-, Nitril- oder auch Ester-Funktionen gelang ein Ringschluss durch Erhitzen unter saurer Katalyse zu zahlreichen neuen Substanzen des bisher wenig untersuchten Pyrazolo[5,1-b]thiazol-Typs in akzeptablen Ausbeuten. Durch Verwendung von 4-Chloracetylessigsäureethylester als CH-acide Verbindung, gelang die Darstellung zweier bisher unbekannter Thiazolo[3,2-b]pyridazin-Derivaten. Es zeigte sich, dass die angewandte Cyclisierungsreaktion bei den Kondensationsprodukten mit vinylogen C-Nucleophilen nicht zu einem annelierten Siebenring, sondern unter Abspaltung von Malonodinitril ebenfalls zu einem Pyrazolo[5,1-b]thiazol-Derivat führte. In weiteren Versuchen wurden zunächst einige der N-Boc geschützten 3-Amino-2-thioxo-2,3-dihydrothiazole mit Aldehyden zu den entsprechenden Hydrazonen umgesetzt. Anschließende Methylthio-Aktivierung und Kondensation mit vinylogen C-Nucleophilen ergaben durch eine oxidative C,C-Verknüpfung ebenfalls Pyrazolo[5,1-b]thiazol-Derivate, sofern der eingesetzte Aldehyd Substituenten mit starkem positivem Mesomerieeffekt enthielt. Als Oxidationsmittel kann hierbei nur Luftsauerstoff in Betracht gezogen werden. Wurden die o. g. Hydrazone mit einfachen doppelt aktivierten CH-aciden Verbindungen, wie z. B. Malonodinitril umgesetzt und anschließend unter saurer Katalyse erhitzt, fand unter N,N-Bindungsspaltung eine 1,3-Umlagerung statt, die am ehesten der Benzidin-Umlagerung assoziiert zu sein scheint. Umsetzungen mit N-Nucleophilen gelangen unter der sonst üblichen Verwendung von Triethylamin als Base und dem Lösungsmittel Dichlormethan nur mit einigen Hydraziden und erstmals auch Thiosemicarbazid. Cyclisierungsversuche mit diesen Produkten blieben allerdings erfolglos. Mit Cyanamid gelang die Kopplung an die N-Boc-geschützten Thiazolium-Salze, wenn dieses zunächst außerhalb des Reaktionsgefäßes mit Na-Methanolat deprotoniert wurde. Es bildeten sich die entsprechenden N-Boc-geschützten 2-Cyanimino-2,3-dihydrothiazol-Derivate, die dann leicht in die bisher wenig bekannten 2-Aminothiazolo[3,2-b][1,2,4]triazolen überführt werden konnten. Letztendlich gelang auch die Erweiterung des neuen (6-Amino-3-tert-butylpyrazolo[5,1-b]thiazol-7-yl)phenylmethanon zu einem bisher unbekannten Heterotricyclus mit 1H-thiazolo[3´,2´:1.5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-2-on-Struktur. Erstmals konnten auch typische Nebenreaktionen der cyclischen Dithiocarbazidsäureester vom 3-Amino-2-thioxo-2,3-dihydrothiazol-Typ bei der Aktivierung mit Methyliodid und der anschließenden Kondensationsreaktionen aufgeklärt werden. Es wurden häufig N-Methylierungen des exocyclischen Stickstoffs beobachtet. Zum Teil wurden neben dem unveränderten Gundkörper auch dessen N-methyliertes Derivat mit intakter 2-Thioxo-Gruppe als Hauptprodukt der Kondensationsreaktion isoliert. Die verwendete Base Triethylamin scheint, zumindest in einigen Fällen, mit den C-Nucleophilen beim Kondensationsschritt zu konkurrieren, indem sie selbst nucleophil am Methyl-Rest der Methylsulfanyl-Gruppe angreift und somit die Aktivierung des Thiazolin-Ringes wieder aufhebt. Als weitere Reaktion mit erheblichem Einfluss auf die Ausbeute wurde die Bildung von Betain-Strukturen erkannt, die sowohl für die meistens eingesetzten Carbamidsäureester, als auch für Hydrazide aufgeklärt wurden. Die Positivierung der Position 2 wird durch die mesomeriestabilisierte negative Ladung weitestgehend wieder aufgehoben. Testungen bezüglich pharmakologischer Wirksamkeit erbrachten positive Ergebnisse. Einige der neuen Pyrazolo[5,1-b]thiazole, Thiazole und auch die heterotricyclische Substanz (160) zeigen deutliche antiprotozoische Aktivitäten gegen T. b. rhodesiense, T. cruzi, L. donovani und P. falciparum (K1) im ein- und unteren zweistelligen mikromolaren Bereich bei gleichzeitig geringer Toxizität.