Unterdrückung einer Intimahyperplasie in venösen Transplantaten: Eine tierexperimentelle Vergleichsstudie zum Einfluss von Decoy-Oligodesoxynucleotiden und Quinapril auf die Expression von pre-pro-Endothelin-1 und die Wirkung auf die Endothelin Rezep

摘要

Die Verwendung des venösen aorto-koronaren Bypasstransplantats stellt ein wesentliches palliatives Behandlungskonzept zur kardiochirurgischen Revaskularisation nach Stenose oder Verschluss einer Koronararterie in Folge einer koronaren Herzerkrankung dar. Postoperativ können erhöhte intraluminale Druckverhältnisse in den Venentransplantaten eine deutliche Veränderung der Gefäßwand verursachen. Diese „venous aortocoronary bypass graft disease“ zeichnet sich durch eine Intimahyperplasie und weitere degenerative Veränderungen innerhalb der Media aus. Neben dieser Intimahyperplasie kommt es zu einer zusätzlichen Einlagerung von Lipiden, ähnlich der pathologischen Befunde der Atherosklerose. In der Konsequenz beobachtet man bei Patienten nach herzchirurgischen venösen Revaskularisationsmassnahmen innerhalb des ersten postoperativen Jahres eine Bypassverschlussrate von bis zu 20%. In den Folgejahren kann mit einem jährlichen Anstieg der Verschlussrate von 1-2% innerhalb der ersten fünf postoperativen Jahre und vom fünften bis zehnten Jahr mit einer jährlichen Verschlussrate von 2% gerechnet werden. Ein entscheidender Proliferationsstimulus für die Intimahyperplasie ist die druckabhängig erhöhte Ausschüttung von Endothelin mit konsekutiver Hochregulation des Endothelin-Rezeptors im Endothel und in der glatten subendothelialen Gefäßmuskulatur. Im Rahmen der Arbeit wird anhand eines Kaninchenmodells mit Bypasstransplantaten der Vena jugularis auf die gleichseitige Arteria carotis überprüft, in wie weit ein gentherapeutischer Ansatz mittels decoy-Oligodesoxynukleotiden (dODN) eine Blockade der Transkription des pre-pro-Endothelin-1 Gens in das pre-pro-Endothelin-1 herbeiführt und dadurch die Endothelinausschüttung hemmt. Verglichen wurde diese Methode mit der Wirkung des ACE-Hemmers Quinapril auf die Transkriptionskontrolle (über NO und cGMP), welche ebenfalls eine Reduktion der Intimahyperplasie bewirken soll. Zusätzlich wurden Kontrollgruppen ohne Behandlung, mit mutiertem Decoy (zur Überprüfung der Selektivität), sowie einem Kinin-Rezeptor Antagonist (Icatibant) und einem Hemmer der NO-Freisetzung (L-NAME) eingesetzt. Insgesamt wurden 51 Kaninchen operiert, bei 48 Tieren nach 28 Tagen die Venentransplantate zur histomorphometrischen Auswertung, bzw. zur immunhistochemischen qualitativen und semiquantitativen Untersuchung entnommen. Trotz intraoperativ einwandfreier Anlage der End-zu-Seit anastomosierten Gefäße und problemlosem Durchfluss fanden wir bei bewusster Vermeidung jeglicher Antikoagulation, eine hohe Rate von Bypassokklusionen. Diese betrug in einzelnen Gruppen bis zur 48%. Diese Transplantate wurden von der Auswertung ausgeschlossen. Nach entsprechender statistischer Überprüfung kann in der Gruppe mit consensus decoyODN im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle eine signifikante Reduktion der Intimahyperplasie nachgewiesen werden (p=0.022). Eine offensichtliche Reduktion von Endothelin-A- und B-Rezeptoren durch die dODN-Behandlung kann in den entsprechenden immunhistochemischen Färbungen aufgezeigt werden. Innerhalb der drei verglichenen Medikamentengruppen wurde kein signifikanter Unterschied im Sinne einer Reduktion der Intimahyperplasie gefunden. Die vorliegenden Daten ermutigen zu weiterführenden experimentellen und klinischen Untersuchungen über die Anwendung von dODNs bei venösen Transplantaten in der koronaren Bypass-Chirurgie.