L'interleukine-33, un nouvel acteur de la réponse anti-tumorale dans un modèle murin de cancer du côlon

摘要

L'interleukine-33 (IL-33) est une cytokine nucléaire de la famille des interleukines-1. L'IL-33 est exprimée par de nombreux épithéliums en contact avec l'environnement et peut être libérée sous sa forme pleine taille lors de nécrose. Cette forme active peut interagir avec le récepteur ST2 appartenant à la famille des récepteurs de l'IL-1 (IL-1R4). ST2 est présent sur de nombreuses cellules du système immunitaire aussi bien impliquées dans l'immunité innée (cellules lymphoïdes innées de type 2 ou ILC2, mastocytes, NK,...) qu'adaptative (lymphocytes Th2, T CD8,...). L'ensemble de ces propriétés suggèrent que l'IL-33 fonctionne comme une alarmine chargée d'alerter le système immunitaire en cas de dommage cellulaire ou tissulaire. L'axe IL-33/ST2 semble jouer un rôle prépondérant dans les pathologies inflammatoires chroniques, allergiques ou encore infectieuses. Compte tenu de l'implication des alarmines et des membres de la famille IL-1 lors de la tumorigenèse, l'IL-33 pourrait également jouer un rôle important lors de la progression tumorale. Cependant, à ce jour, aucune étude n'a encore caractérisé l'expression et le rôle potentiel de l'IL-33 endogène au cours de la tumorigenèse. Pour réaliser ce projet, nous avons développé un modèle murin invalidé pour l'Il-33 grâce à une stratégie " Gene Trap ". Dans la première partie du travail, nous avons caractérisé le profil d'expression de l'IL-33 chez la souris et nous l'avons comparé à celui décrit précédemment chez l'Homme. Nous avons montré que ce profil d'expression recouvre partiellement celui de l'Homme puisque l'IL-33 est exprimée de manière constitutive par les épithéliums. En revanche, de manière surprenante, l'IL-33 n'est pas retrouvée au niveau de l'endothélium, même si son expression peut être induite dans les cellules endothéliales en contexte inflammatoire comme par exemple lors de colite. Nous avons ensuite utilisé ce modèle murin " Il-33 Gene Trap " pour décrire le profil d'expression de l'IL-33 et étudier son rôle potentiel au cours de la tumorigenèse. Nous montrons que dans un contexte tumoral associé à une inflammation chronique, l'expression de l'IL-33 est fortement induite dans les noyaux des cellules endothéliales et des cellules mésenchymateuses du microenvironnement tumoral, ainsi que dans ceux des cellules cancéreuses. Dans la deuxième partie du travail, nous montrons à l'aide d'un modèle de carcinome du côlon induit chimiquement dans notre lignée invalidée pour l'Il-33, que la perte d'IL-33 augmente la susceptibilité des souris à développer un cancer colorectal. De façon intéressante, la restauration en IL-33 dans ces souris " Il-33 Gene Trap " inhibe le développement des tumeurs du colon. Ainsi, pour la première fois, nous impliquons l'IL-33 dans la réponse anti-tumorale. Nous avons caractérisé les acteurs cellulaires impliqués dans cette réponse anti-tumorale initiée par l'IL-33 et nous avons découvert que les éosinophiles en sont les principaux responsables. Nous montrons que le recrutement et l'activation des éosinophiles, et l'effet anti-tumoral de l'IL-33 sont dépendants de l'IL-5, une cytokine jouant un rôle clé dans les réponses immunitaires de type 2. Nous proposons que dans ce modèle de cancer du côlon, l'IL-33 libérée par les cellules endothéliales, ou l'épithélium transformé est capable d'activer les ILC2, qui vont libérer de grandes quantités d'IL-5, ce qui conduit au recrutement et à l'activation des éosinophiles qui vont à leur tour pouvoir exercer une réponse anti-tumorale. Ainsi, nos résultats suggèrent un rôle clé de la voie IL-33/ILC2 dans l'immunité anti-tumorale et le maintien de l'homéostasie tissulaire.