Rôle de la voie sphingosine kinase 1/sphingosine 1-phosphate dans l'adaptation à l'hypoxie intratumorale des adénocarcinomes rénaux à cellules claires

摘要

Les adénocarcinomes rénaux à cellules claires (ccRCC), qui représentent 70% des tumeurs rénales, sont fortement mais irrégulièrement vascularisés, ce qui les rend hypoxiques et donc résistants aux chimiothérapies. L'hypoxie favorise l'agressivité tumorale via l'activation des facteurs de transcription HIF-1alpha et HIF-2alpha (Hypoxia-Inducible Factors). Pour cette raison, le ciblage de l'hypoxie intratumorale et des facteurs HIF dans les ccRCC constitue une stratégie thérapeutique pertinente. Dans ce projet, nous montrons pour la première fois que la voie sphingosine kinase 1/sphingosine 1-phosphate (SphK1/S1P) régule HIF-2alpha in vitro et in vivo. Nos résultats indiquent que la SphK1 régule le taux intracellulaire et l'activité transcriptionnelle de HIF-2alpha dans des lignées de ccRCC représentatives de certains sous-groupes retrouvés en clinique humaine ; et impliquent la S1P extracellulaire, via le récepteur S1P1, dans la régulation de HIF-1alpha et HIF-2alpha. D'autre part, nous avons évalué l'impact de l'inhibition des récepteurs à S1P et de la SphK1 par le FTY720 dans un modèle de ccRCC in vivo. Nos résultats indiquent que le FTY720 entraine une diminution transitoire du taux intratumoral de HIF-1alpha et HIF-2alpha ainsi qu'un remodelage du réseau vasculaire tumoral. En effet, le FTY720 induit une normalisation vasculaire qui aboutit à une oxygénation tumorale transitoire. Enfin, nous montrons que ce traitement permet de sensibiliser un modèle murin de ccRCC à la chimiothérapie. Ces résultats valident le rôle de la voie SphK1/S1P comme régulateur de l'adaptation à l'hypoxie dans les ccRCC. Ils constituent une étape indispensable à la transposition en clinique humaine du concept selon lequel la voie SphK1/S1P peut être ciblée afin de diminuer l'hypoxie intratumorale et de chimiosensibiliser certains cancers, le FTY720 étant déjà sur le marché.