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Identification d'une nouvelle cible pour la prévention de la resténose intra-stent : la phosphoinositide 3-kinase gamma

机译:确定预防支架内再狭窄的新目标:磷酸肌醇3-激酶γ

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摘要

L'angioplastie avec pose de stent est le traitement de prédilection de la plaque d'athérome symptomatique. Une complication fréquente de cette intervention est la resténose intra-stent qui mène à une nouvelle obstruction de la lumière artérielle. Cette pathologie repose sur le processus d'hyperplasie intimale, combinaison d'une inflammation locale et d'une modulation phénotypique des cellules musculaires lisses (CML) de la paroi artérielle. Afin de pallier à cette pathologie, les stents ont été recouverts d'agents anti-prolifératifs. Bien qu'efficace dans la prévention de la resténose, l'utilisation de ce type de stents a été associée à une augmentation de la fréquence de thromboses à long terme, probablement en lien avec un défaut de la cicatrisation de l'endothélium. Il est donc impératif de trouver des alternatives thérapeutiques pour la prévention de la resténose intra-stent. Dans ce contexte, ce travail de thèse s'intéresse à l'isoforme gamma de la famille des phosphoinositide 3-kinases (PI3K gamma). La PI3K gamma est très exprimée dans le compartiment hématopoïétique, ce qui lui confère des rôles dans diverses pathologies inflammatoires. Elle est également présente à un plus faible niveau dans le système cardiovasculaire, dont les CML artérielles. D'abord, ce travail a contribué à montrer in vitro que la PI3K gamma, surtout connue pour ses fonctions immunes, participait à la migration des CML artérielles en aval de la chimiokine MCP-1, et indirectement en réponse au PDGF. Antérieurement, la PI3K gamma avait été identifiée au laboratoire comme un acteur déterminant dans les processus immuns de l'athérosclérose, pathologie inflammatoire de la paroi artérielle. Au vu de l'implication cruciale de MCP-1 et du PDGF, de la migration des CML, mais aussi de l'inflammation dans l'hyperplasie intimale, nous avons donc proposé la PI3K gamma comme un acteur potentiel dans cette pathologie in vivo. Ensuite, un modèle d'hyperplasie intimale murin a été adapté au laboratoire afin d'évaluer l'implication de la PI3K gamma. Elle a effectivement pu être incriminée dans ce processus via son activité inflammatoire, grâce à deux modèles d'invalidation génétique et une stratégie d'inhibition pharmacologique de la kinase. Notre travail a également contribué à la compréhension générale des mécanismes de la pathologie : nous avons en effet identifié un rôle délétère des lymphocytes T CD4+ associé à une augmentation drastique de la production de cytokines de type Th1 et Th17 dans l'artère lésée. Dans ce contexte, la PI3Kgamma est capable de moduler la réponse de type Th1. Enfin, au vu des effets secondaires des traitements actuels sur la cicatrisation endothéliale, l'impact d'une invalidation de la PI3K gamma dans ce processus a été étudié. L'absence d'activité PI3K gamma dans le compartiment hématopoïétique a permis d'accélérer la cicatrisation endothéliale. Dans ce même contexte, l'effet d'un revêtement par de nouveaux biomatériaux sur le comportement des cellules endothéliales in vitro a également été évalué, apportant des résultats prometteurs. L'ensemble de ces données désigne la PI3K gamma comme une cible thérapeutique intéressante pour la prévention de la resténose intra-stent puisque son invalidation atténue l'hyperplasie intimale tout en accélérant la cicatrisation endothéliale après une lésion artérielle
机译:支架置入血管成形术是有症状的动脉粥样硬化斑块的治疗选择。这种干预的常见并发症是支架内再狭窄,这会导致新的动脉腔阻塞。这种病理基于内膜增生的过程,内膜增生是动脉壁中局部炎症和平滑肌细胞(SMC)的表型调节的结合。为了减轻这种病状,用抗增殖剂覆盖支架。尽管有效预防再狭窄,但使用这种类型的支架与长期血栓形成的频率增加有关,这可能与内皮愈合的缺陷有关。因此,必须找到预防支架内再狭窄的替代疗法。在这种情况下,本文工作对磷酸肌醇3-激酶(PI3Kγ)家族的γ同工型感兴趣。 PI3Kγ在造血区室中高度表达,使其在各种炎症性病理中起作用。它在心血管系统(包括动脉CML)中的含量也较低。首先,这项工作有助于在体外显示PI3Kγ(主要以其免疫功能而闻名)参与趋化因子MCP-1下游动脉SMC的迁移,并间接响应PDGF。以前,PI3Kγ在实验室已被确定为动脉粥样硬化(一种动脉壁的炎性病理)的免疫过程的关键参与者。考虑到MCP-1和PDGF的关键意义,CML的迁移以及内膜增生中的炎症,因此,我们提出PI3Kγ作为体内这种病理学的潜在作用因子。然后,在实验室中采用了小鼠内膜增生模型,以评估PI3Kγ的含义。由于有两种基因失效模型和激酶的药理抑制策略,在炎症过程中它可以有效地归因于炎症过程。我们的工作也促进了对病理机制的一般理解:我们确实已经确定了CD4 + T淋巴细胞的有害作用,与受伤动脉中Th1和Th17型细胞因子产生的急剧增加有关。在这种情况下,PI3Kgamma能够调节Th1型应答。最后,鉴于当前治疗对内皮愈合的副作用,已经研究了PI3Kγ无效在此过程中的影响。造血室内缺乏PI3Kγ活性加速了内皮的愈合。在相同的背景下,还评估了新型生物材料涂层在体外对内皮细胞行为的影响,带来了可喜的结果。所有这些数据都将γPI3K指定为预防支架内再狭窄的有趣治疗靶标,因为它的无效化可减轻内膜增生,同时加速动脉损伤后的内皮愈合。

著录项

  • 作者

    Smirnova Natalia;

  • 作者单位
  • 年度 2013
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