Effet protecteur des oestrogènes sur l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale : identification des cellules cibles à l'aide de souris invalidées pour le récepteur alpha aux oestrogènes (REalpha) de manière tissu-spécifique

摘要

La sclérose en plaques est une maladie auto-immune touchant le système nerveux central. Paradoxalement, bien qu'elle soit plus fréquente chez les femmes que chez les hommes, elle est globalement moins sévère. Par ailleurs, des phases de rémission de la maladie sont fréquemment observées chez les femmes enceintes, suggérant que les hormones sexuelles pourraient exercer un effet protecteur. Il a ainsi été clairement établi que l'administration d'E2 inhibait le développement de l'EAE. Dans ce travail, nous avons évalué le rôle des hormones ovariennes endogènes et exogènes sur la susceptibilité à l'EAE chez les souris C57BL/6 femelles, et en particulier le rôle des œstrogènes via leur récepteur nucléaire de type alpha (REalpha). Dans un premier temps, j'ai pu démontrer que l'ovariectomie accroît la susceptibilité des souris au développement de l'EAE active et passive par un mécanisme impliquant REalpha montrant que les œstrogènes endogènes, exercent un effet bénéfique sur la maladie. Cet effet protecteur des œstrogènes endogènes ne semble pas s'exercer par une action directe sur les lymphocytes T encéphalitogènes et ne nécessite pas l'expression de REalpha par les cellules hématopoïétiques. En absence d'œstrogènes endogènes, j'ai mis en évidence une augmentation du recrutement précoce des cellules inflammatoires dans le système nerveux central, suggérant qu'ils régulent la migration trans-endothéliale des lymphocytes T. Dans un second temps, j'ai confirmé le rôle crucial de REalpha dans l'effet protecteur de l'E2 in vivo. J'ai également pu montrer grâce à des souris KO conditionnelles et de greffes de moelle osseuse que le compartiment hématopoïétique représentait la cible majeure de l'E2. Ensuite, à l'aide de souris invalidées de manière sélective pour le gène de REalpha dans différentes cellules du système immunitaire, comme les cellules présentatrice d'antigène (monocytes/macrophages et cellules dendritiques) et les lymphocytes T, j'ai montré que l'activation pharmacologique de REalpha, par l'E2, dans les cellules T était requise pour observer l'effet protecteur des œstrogènes dans l'EAE. En conclusion, nos résultats établissent clairement que les œstrogènes endogènes et exogènes exercent un effet protecteur sur le développement de l'EAE par des mécanismes distincts.