Semicarbazide-sensitive amine oxidase substrates in obesity and diabetes

摘要

L'obésité et le diabète sont de sérieux problèmes de santé dans les pays développés. Le développement de médicaments qui pourraient normaliser un métabolisme glucidique alteré est donc une grande nécessité actuelle. L'amine oxydase sensible au semicarbazide (SSAO) semble être une cible d’intérêt pour améliorer l’homéostasie glucidique. Cette enzyme oxyde les amines primaires. Elle est fortement exprimée dans le tissu adipeux blanc (WAT) et dans les vaisseaux. Sa forme circulante est un facteur indépendant des complications cardiovasculaires du diabète et de l'obésité. Cependant, l'administration des substrats exogènes de la SSAO réduit l'hyperglycémie des animaux diabétiques. Il a été montré que le peroxyde d'hydrogène formé pendant l'oxidation des amines par la SSAO tissulaire est responsable d'un tel effet. Pourtant, cette espèce reactive de l'oxygène, à forte dose, peut aussi contribuer aux complications de l'obesité et du diabète. Nous avons étudié l'influence des substrats de la SSAO sur certains paramètres de l'obésité et du diabète. Nous avons d'abord examiné l'influence de la masse du tissu adipeux blanc sur sa richesse en SSAO en la faisant varier expérimentalement (obésité et jeûne). Nous avons ensuite analysé les actions insulinomimétiques de la benzylamine (BzA), un substrat exogène de la SSAO, in vitro et in vivo. De plus, nous avons étudié l’effet de traitements à long terme par la BzA sur la tolérance au glucose et les éventuelles complications vasculaires. Enfin, nous avons testé des molécules nouvelles, substrats potentiels de la SSAO sur des adipocytes humains. L'activité de la SSAO augmente dans le WAT sous-cutané de souris obèses. L'injection de BzA améliore l'homéostasie glucidique des animaux diabétiques de type 1 et 2. L'injection chronique de BzA améliore la function endothéliale de rats diabétiques si elle est effectuée simultanément avec du vanadate. L'administration chronique de BzA par voie orale améliore aussi la tolérance au glucose dans trois modèles de souris résistantes à l'insuline dans des conditions où nous n’avons pas observé d'effets délétères du peroxyde d'hydrogène. De plus, la concentration des nitrites augmente dans l'aorte, indiquant qu'une meilleure biodisponibilité du NO a accompagné la réduction du glucose plasmatique. Ces résultats obtenus sur des rongeurs obèses et diabétiques ont confirmé l'action bénéfique de la BzA sur le métabolisme glucidique. En utilisant un système de criblage basé sur l'utilisation d'adipocytes humains, nous avons caractérisé quelques molécules plus efficaces que la BzA pour mimer les effets de l'insuline. L'ensemble de ce travail nous encourage à considérer les substrats de la SSAO comme de possibles médicaments antidiabétiques.